驱动癌基因KRAS或BRAF的扩增支持结直肠癌细胞对MEK1/2抑制剂的获得性耐药( Amplification of the Driving Oncogene, KRAS or BRAF, Underpins Acquired Resistance to MEK1/2 Inhibitors in Colorectal Cancer Cells )

Little, A. S K Balmanno Sale, M. J S Newman Dry, J. R M Hampson Edwards, P. A. W Smith, P. D Cook, S. J Humans Colorectal Neoplasms Benzimidazoles ras Proteins Proto-Oncogene Proteins B-raf Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proto-Oncogene Proteins Drug Resistance, Neoplasm Genes, ras MAP Kinase Signaling System

对蛋白激酶抑制剂的耐药性的获得是癌症治疗中一个日益严重的问题。我们在BRAF(COLO205和HT29系）或KRAS(HCT116和LoVo系）突变的结直肠癌细胞系中建立了对MEK1/2（丝裂原激活或细胞外信号调节蛋白激酶激酶1和2）抑制剂塞鲁米替尼(AZD6244)的获得性耐药性模型。AZD6244抗性衍生物对AZD6244诱导的细胞周期阻滞和死亡不敏感，在没有抑制剂的情况下，表现出ERK1/2（细胞外信号调节激酶1和2）通路信号和细胞周期蛋白D1丰度的显著增加。基因组测序显示AZD6244的主要靶点MEK1或MEK2没有获得性突变。相反，由于染色体内扩增，抗性系显示出各自驱动癌基因BRAF600E或KRAS13D的显著上调。抑制BRAF逆转了COLO205细胞对AZD6244的耐药，提示联合抑制MEK1/2和BRAF可能降低BRAF600E肿瘤获得性耐药的可能性。敲除KRAS逆转HCT116细胞对AZD6244的耐药，降低ERK1/2和蛋白激酶B的活性；然而，联合抑制ERK1/2和磷脂酰肌醇3-激酶信号对AZD6244抗性影响不大，提示额外的KRAS效应通路参与了这一过程。基因芯片分析发现，在耐药细胞中，一个18个基因标记的表达增加，该标记反映了MEK1/2途径的输出。因此，驱动癌基因(BRAF600E或KRAS13D)的扩增可以通过增加ERK1/2途径的信号传递来驱动对MEK1/2抑制剂的获得性抗性。然而，KRAS13D的上调导致多条KRAS效应通路的激活，强调了KRAS突变带来的治疗挑战。这些结果可能对联合治疗的使用有启示。

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