抗过敏药物甲氢羟林可作为选择性FXR拮抗剂，改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖稳态( Antiallergic drug Mebhydrolin ameliorates glucose homeostasis in type 2 diabetic mice by functioning as a selective FXR antagonist )

T Zhao J Wang Y Chen S Wang X Shen

2型糖尿病(T2DM)是一种以高血糖和高脂血症为主要特征的慢性疾病。长期高血糖损害多个组织器官的功能，导致一系列并发症，致残甚至死亡。核受体farnesoid X受体(FXR)拮抗作用最近被发现对T2DM小鼠的糖代谢有有益的影响，但其机制尚不清楚。本研究以FXR拮抗剂为探针，探索FXR拮抗剂改善T2DM小鼠葡萄糖稳态的机制。方法采用表面等离子共振(SPR)、显微热泳(MST)、Alphascreen、哺乳动物单杂交和反式活化等方法，筛选出FXR拮抗剂甲双氢林。采用免疫染色、western blot、ELISA、RT-PCR等方法，对db/db和hfd/STZ诱导的T2DM小鼠肝组织和经腺相关病毒AAV-FXR-RNAi注射肝特异性FXR基因敲除的T2DM小鼠肝组织及小鼠原代肝细胞进行检测，探讨了甲水解蛋白对T2DM小鼠葡萄糖稳态的调节作用，并探讨了甲水解蛋白调节T2DM小鼠的机制。最后，以分子对接和分子动力学(MD)技术为基础，在原子水平上研究甲双氢林拮抗FXR的结构基础。结论甲苯氢林通过FXR/miR-22-3P/PI3K/Akt/FoxO1途径抑制肝脏糖异生，通过FXR/miR-22-3P/PI3K/Akt/GSK3β途径促进糖原合成，从而改善T2DM小鼠血糖稳态。在结构上，FXR的L291、M332和Y373残基是甲水氢林与FXR-LBD结合所必需的，甲水氢林诱导FXR的H2和H6移位，从而影响下游目的基因的调控。结论：本研究揭示了FXR调节T2DM小鼠糖代谢的新模式，显示了甲双氢林治疗T2DM的潜力。

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