细胞穿透肽和穿透加速序列在鼻-脑输送胰高血糖素样肽-2的作用( Usefulness of cell-penetrating peptides and penetration accelerating sequence for nose-to-brain delivery of glucagon-like peptide-2 )

T Akita R Kimura S Akaguma M Nagai C Yamashita

神经肽有望成为治疗中枢神经系统疾病的候选药物。侧脑室内胰高血糖素样肽-2(GLP-2)不仅对抑郁症模型小鼠具有抗抑郁作用，而且对治疗抗性抑郁症模型小鼠也具有抗抑郁作用。然而，因为I.C.V.给药是非常有创的，研究正在进展使用鼻内给药作为一种无创的方法。经鼻给药后，有两条途径到达大脑。研究了嗅上皮细胞旁途径经嗅球直接输送到大脑的方法，以及经呼吸上皮细胞旁途径系统吸收的方法。鼻黏膜高度的血管化和通透性使得药物可以通过细胞旁途径输送，从而导致全身输送。因此，抑制全身吸收可能会增加药物向大脑的递送，因此我们将重点放在跨细胞途径上。我们通过在GLP-2中添加细胞穿透肽(CPP)和穿透加速序列(PAS)，合成了一种GLP-2衍生物，据报道，它们提供了有效的细胞内摄取。然而，要通过跨细胞途径传递GLP-2，不仅要被细胞吸收，还要移出细胞。我们在体外和体内研究了PAS-CPP-GLP-2的功能，以使GLP-2直接从鼻转运到脑。PAS-CPP-GLP-2的衍生化阻止了其降解。在评价细胞内动力学方面，PAS-CPP-GLP-2通过与CPP的大胞吞作用增强细胞摄取，并通过PAS促进内体囊泡的逃逸。本研究还表明PAS-CPP-GLP-2可以移出细胞。此外，只有PAS-CPP-GLP-2在鼻内给药20分钟内显示抗抑郁样作用。鼻内给药PAS-CPP-GLP-2在与静脉注射相同剂量下显示出惊人的效果。但静脉给药PAS-CPP-GLP-2无明显作用。这些结果表明，PAS-CPP-GLP-2可以有效地从鼻到中枢神经系统，并显示出药理作用，证明了PAS和CPP用于鼻到脑的GLP-2递送是有用的。

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