促红细胞生成素通过减少内质网应激诱导的细胞凋亡来保护顺铂诱导的肾毒性( Erythropoietin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis )

D Kong Z Li C Gao S Shi L Hao Animals Rats Endoplasmic Reticulum Cisplatin Morpholines Chromones Urea Heat-Shock Proteins Enzyme Inhibitors Signal Transduction

背景：抗癌药物顺铂(CP)诱导的与细胞凋亡相关的肾毒性在肿瘤患者中起着重要作用。促红细胞生成素(EPO)最近被证明通过发挥抗凋亡作用来促进大鼠CP诱导的急性肾损伤(AKI)的恢复。然而，促红细胞生成素保护CP诱导的AKI的分子机制尚不清楚。本研究探讨了促红细胞生成素(EPO)对CP所致大鼠肾毒性的保护作用及其可能的机制。方法：Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为4组：（1）对照组(n=16)：腹腔注射载体（0.9%生理盐水；5ml/kg)；(2)CP组(n=16):腹腔注射CP10.0mg/kg（先用0.9%生理盐水溶解2.0mg/ml)；(3)CP+rHuEPO组(n=16):在给药前2d、给药前15min和给药后2d分别给予rHuEPO(5000U/kg)和LY294002载药二甲基亚砜(DMSO，33.3L/kg，美国密苏里州Sigma,St.Louis,MO,St.Louis）尾静脉注射；(4)CP+rHuEPO+LY组(n=16):rHuEPO给药前10min尾静脉注射LY294002(0.3mg/kg),从CP给药前2d开始，间隔2d,3次。用末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)法检测细胞凋亡。检测CP处理后C/EBP同源蛋白(CHOP)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、caspase-12的表达、Akt磷酸化、Caspase-3裂解、EPO受体(EPOR)的表达。同时行光镜和免疫组化检查。结果：CP组治疗后96h血清尿素和肌酐水平升高。EhuEPO组血清肌酐水平明显降低。CP-TUNEL阳性细胞增多，96h时rHuEPO能明显消除CP-TUNEL诱导的凋亡细胞死亡，形态学上有凋亡迹象。rHuEPO可抑制CP诱导的内质网应激标记物（CHOP和GRP78)的过度表达和caspase-12的激活，并减弱CP诱导的大鼠肾脏磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3K/Akt)信号转导的抑制。此外，LY294002可降低rHuEPO的肾保护作用和抗凋亡作用。结论：rHuEPO通过改善肾功能损害和发挥重要的抗凋亡作用，促进大鼠CP所致AKI的恢复。rHuEPO可能通过激活PI3K/AKT和抑制ER应激介导的细胞凋亡抑制CP诱导的AKI。

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