肝内CYP2C8和坎地沙坦酰基- β - d -葡萄糖醛酸苷潜在相互作用的体外证据( In Vitro Evidence of Potential Interactions between CYP2C8 and Candesartan Acyl- β -D-glucuronide in the Liver )

Y Katsube M Tsujimoto H Koide D Hira K Nishiguchi

越来越多的证据表明，某些葡萄糖醛酸类化合物作为细胞色素P450(CYP)2C8的有效抑制剂发挥作用。我们之前报道了坎地沙坦酯和紫杉醇之间药物-药物相互作用的可能性。在本研究中，我们评估了坎地沙坦N2-葡萄糖醛酸酯和坎地沙坦酰基-葡萄糖醛酸酯对紫杉醇清除相关通路的影响，包括那些涉及有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3、CYP2C8和CYP3A4的通路。发现UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A10和UGT2B7以坎地沙坦浓度依赖的方式增加坎地沙坦N2-葡萄糖醛酸和坎地沙坦酰基葡萄糖醛酸的生成。此外,稳定表达OATPs的细胞对坎地沙坦N2-葡萄糖醛酸和坎地沙坦酰基葡萄糖醛酸的摄取是一个饱和过程,Km分别为5.11和12.1微米和28.8和15.7微米；两种葡萄糖醛酸酯均对OATP1B1/1B3有中度抑制作用。此外，用重组CYP3A4和CYP3A5评价了紫杉醇的羟化作用。结果表明,坎地沙坦、坎地沙坦N2-葡萄糖醛酸酯和坎地沙坦酰基-D-葡萄糖醛酸酯均能抑制CYP2C8介导的紫杉醇代谢,其中坎地沙坦酰基-D-葡萄糖醛酸酯的抑制作用最强（50%抑制浓度(IC50)分别为：坎地沙坦酰基-D-葡萄糖醛酸酯18.9M,坎地沙坦N2-葡萄糖醛酸酯150M和坎地沙坦N2-葡萄糖醛酸酯166M）。而坎地沙坦对CYP2C8的抑制作用不存在时间依赖性。相反，所有化合物的IC50值对于CYP3A4是可比较的。这些数据提示坎地沙坦酰基？？-D-葡萄糖醛酸苷通过OATPs积极地转运到肝细胞中，并且由于CYP2C8功能的抑制，坎地沙坦和CYP2C8底物（包括紫杉醇）的共同给药可能发生药物-药物相互作用。本研究表明坎地沙坦的酰基葡萄糖醛酸化形成坎地沙坦酰基葡萄糖醛酸化物可增强CYP2C8的抑制作用，而对CYP3A4、OATP1B1和OATP1B3的影响最小。因此，坎地沙坦酰基葡萄糖醛酸酯可能是坎地沙坦与CYP2C8底物（如紫杉醇）之间药物-药物相互作用的潜在中介物。这一工作增加了关于葡萄糖醛酸酯对CYP2C8的抑制作用的不断增长的知识。

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