一种新的抗白血病药物系列:噻唑基ABL1激酶抑制剂的设计、合成、体外和硅评价( A New Series of Antileukemic Agents: Design, Synthesis, In Vitro and In Silico Evaluation of Thiazole-Based ABL1 Kinase Inhibitors )

E Zeytün MD Altntop B Sever A Zdemir MO Radwan

背景伊马替尼获得里程碑式的批准后，已有超过25种靶向激酶的抗肿瘤药物获得批准，几种有希望的候选药物正处于不同的临床评价阶段。目的由于噻唑类支架材料在靶向抗癌药物开发中的重要性，本工作的目标是设计新的噻唑腙类支架材料，作为治疗慢性粒细胞白血病(CML)的有效ABL1激酶抑制剂。方法合成新的噻唑基腙(2a-p)，并观察其对CML细胞K562的细胞毒作用。化合物2H、2J和2L对K562细胞具有较强的抗癌活性。本文还研究了这些化合物对其它白血病细胞(HL-60、MT-2和Jurkat）和HeLa人宫颈癌细胞株的细胞毒作用。此外，还评价了它们对丝裂原激活的外周血单个核细胞（MA-PBMCs）的细胞毒作用，以确定它们的选择性。由于化合物2J具有选择性和强效的抗癌活性，我们对K562细胞系的凋亡诱导潜力和对包括ABL1激酶在内的8种不同酪氨酸激酶(TKs)的抑制作用进行了比较。为了研究化合物2J与ABL1激酶(PDB:1IEP)的ATP结合位点的结合方式，采用MOE 2018.01程序进行了分子对接研究。利用Schrdinger分子模型包中的QikProp模块预测化合物2a-p的药动学性质。结果4-(4-甲磺酰基苯基）-2-[2-((1，3-苯并二氧代-4-基）亚甲基）肼基]噻唑(2J)对K562细胞具有抗增殖作用，IC50值为8.87±1.93M,与伊马替尼(IC50=6.84±1.11M)相似。化合物2J对HL-60、Jurkat和MT-2细胞的作用优于伊马替尼。化合物2J对HeLa细胞株也显示出类似伊马替尼的细胞毒活性。化合物2J的选择性指数值高于伊马替尼，说明其抗增殖活性具有选择性。化合物2J对K562细胞凋亡的诱导作用也强于伊马替尼。在8种TKs中，化合物2J对ABL1激酶的抑制活性最强(IC50=5.37±1.17M)。分子对接研究表明，化合物2J与ABL1激酶的ATP结合位点具有较高的亲和力，形成了明显的分子间相互作用。在硅胶研究的基础上，该化合物没有违反Lipinski的五规则和Jorgensen的三规则。结论：化合物2J是一种潜在的口服生物可利用的ABL1激酶抑制剂，可用于慢性粒细胞白血病的治疗。

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