磷酸甘油酸脱氢酶抑制诱导p- mtor独立的自噬并促进胚胎癌干细胞的多系分化( Phosphoglycerate dehydrogenase inhibition induces p-mTOR-independent autophagy and promotes multilineage differentiation in embryonal carcinoma stem-like cells )

T Sharif E Martell C Dai MS Ghassemi-Rad K Lee SK Singh ICG Weaver S Gujar

具有分化较少的干样表型的癌细胞比其分化的对应体更耐治疗操作，并被认为是癌症持续和复发的主要原因之一。因此，诱导肿瘤干细胞样细胞（CSLCs）分化已成为提高抗癌治疗效果的一种替代策略。CSLCs在代谢上不同于分化的细胞，任何固有代谢状态的异常都可以诱导CSLCs的分化。因此，代谢相关的分子靶点具有促进CSLCs分化的能力，具有重要的治疗意义。在这里，我们证明磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是一种催化氨基酸丝氨酸合成的必需酶，对维持CSLCs的低分化、茎状状态至关重要。我们的数据表明，PHGDH缺陷损害胚胎癌干细胞样细胞(ECSLCs)、乳腺癌干细胞样细胞（BCSLCs）和患者源性脑肿瘤启动细胞（BTICs）的瘤球形成能力，并伴有特征性促干细胞因子如Oct4、Nanog、Sox-2和BMI-1的表达减少。在机制上，PHGDH缺陷通过降解Oct4和增加分化标记β3-微管蛋白的稳定性促进ECSLCs向不同谱系的分化。此外，PHGDH抑制促进p-mTOR无关但beclin-1依赖的自噬，与凋亡无关。当联合研究时，PHGDH和p-mTOR在ECSLCs中的抑制会导致自噬进一步增强，并进一步促进细胞凋亡，证明了基于PHGDH的操作在癌症治疗中的临床适用性。在CSLC模型的体外研究中，PHGDH在患者来源的肿瘤中的表达与STEM因子，特别是Oct4的mRNA水平呈正相关，并且高水平PHGDH和Oct4联合表达的癌症患者的生存率明显低于低水平PHGDH/Oct4联合表达的癌症患者。总之，这项研究确定了PHGDH在CSLCs茎干分化轴调节中的临床相关作用。

SciDown文献求助系统（解决99%问题） Public Download Nature NCBI ResearchGate onAcademic