钙网蛋白突变致原发性血小板增多症信号通路的改变( Alterations of Signaling Pathways in Essential Thrombocythemia with Calreticulin Mutation )

W Hui Y Fei Z Wei C Liu S Li

约25%的原发性血小板增多症(ET)患者存在钙网硬蛋白(CALR)的体细胞突变,是继JAK2V617F之后第二常见的突变基因。最近的研究表明,血小板生成素受体MPL功能在CALR介导的细胞转化中起重要作用。然而，CALR突变体驱动MPN的机制尚未完全阐明。本研究的目的是利用蛋白通路阵列(PPA)技术研究CALR突变的ET患者的蛋白表达失调，并了解CALR突变相关的信号通路的可能参与。本研究纳入了18例CALR突变的ET患者和20例JAK2V617F突变的ET患者以及20例健康对照。从样本外周血中性粒细胞中提取总蛋白。PPA是一种结合多重免疫印迹和计算分析的高通量蛋白质组学分析方法。CALR突变的ET患者与健康对照组相比有20个蛋白表达异常(P<0.05)。其中ERK1/2、PTEN、Rap1、Raf-B、Axin、Cdc42、eIF4B、Bcl-Xl、c-IAP2、NF kB p50、TGF-b、CyclinD1、SRC-1等13个蛋白在ET患者中表达上调,CPKC、TDP1、Cdc2、ER、Survivin、E-cadherin、p27等7个蛋白在ET患者中表达下调。为了确定受这些差异表达影响的重要途径，我们对这20个蛋白质进行了巧妙途径分析(IPA)并确定了前10个典型途径。这些通路包括PTEN信号、凋亡信号、IL-8信号、PI3K-AKT信号、上皮-间充质转换通路调节、ILK信号、蛋白激酶A信号、HGF信号、IL-12信号、cyclins和细胞周期调节。这些结果提示细胞增殖、凋亡和细胞因子途径可能参与CALR突变体驱动的ET。为了更好地了解蛋白质-蛋白质相互作用网络以及主要的调节因子，将PPA鉴定的20个非调节蛋白导入IPA并构建信号网络。CyclinA、CyclinD1、ERK1/2、E-cadherin、p27等核心调控因子可能在CALR突变的ET发病机制中起重要作用。此外，我们的结果显示CALR突变的ET患者和JAK2V617F突变的ET患者的蛋白表达模式存在显著的重叠。为探讨CALR突变和JAK2V617F突变的ET患者激活信号通路的差异,比较两组患者的蛋白表达水平,发现ERK1/2,TGF,CyclinD1,Stat5,p27,IL-1,ASCL,HIF 1等8种蛋白表达差异(P<0.05)。这些蛋白可能与CALR突变激活的信号通路有关，与JAK2V617F突变激活的JAK-STAT信号通路不同。总之，我们的研究提示CALR突变的ET患者存在广泛的信号蛋白调节失调。这些发现增加了我们对CALR突变特征的理解，并为ET的机制提供了见解。披露事项无需要申报的相关利益冲突。

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