乳酸对肿瘤浸润调节性T细胞的代谢支持( Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid )

MLJ Watson PDA Vignali SJ Mullett AE Overacre-Delgoffe GM Delgoffe

调节性T（Treg）细胞虽然对免疫稳态至关重要，但也是抗癌免疫的主要屏障，因为肿瘤微环境(TME)促进了这些细胞的募集、分化和活性1,2。肿瘤细胞表现出代谢紊乱，导致代谢物耗竭、缺氧和酸性的TME，使浸润的效应T细胞与肿瘤竞争代谢物，损害其功能4-6。同时，Treg细胞对TME7、8内的效应T细胞有较强的抑制作用。由于以前的研究表明Treg细胞具有与效应T细胞9-11不同的代谢特征，我们假设TME代谢景观的改变和瘤内Treg细胞活性的增加是相关的。我们发现Treg细胞在正常和转化组织中的葡萄糖代谢表现出广泛的异质性，并可以参与另一种代谢途径来维持抑制功能和增殖。葡萄糖摄取与抑制功能差和长期不稳定有关，高糖条件损害了体外培养的Treg细胞的功能和稳定性。Treg细胞反而上调了参与糖酵解副产物乳酸代谢的途径。Treg细胞能够承受高乳酸条件，用乳酸处理可以防止高葡萄糖条件的不稳定效应，产生增殖所需的中间产物。Treg细胞中乳酸转运蛋白MCT1的缺失表明乳酸的摄取对外周Treg细胞的功能是不可缺少的，但在肿瘤内却是必需的，导致肿瘤生长减慢和对免疫治疗的反应增强。因此，Treg细胞在新陈代谢上是灵活的：它们可以使用TME中的“替代”代谢物来维持它们的抑制特性。此外，我们的结果表明，肿瘤不仅通过剥夺效应T细胞的营养，而且通过代谢支持调节群体来避免破坏。

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