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具有增强代谢稳定性的热休克蛋白70 (Hsp70)抑制剂可降低tau蛋白水平( Inhibitors of heat shock protein 70 (Hsp70) with enhanced metabolic stability reduce tau levels - ScienceDirect )
SA Hao XLB C SH C JLBB C DMCSB C BCT C JEGB C
分子伴侣热休克蛋白70(Hsp70)能够促进微管相关蛋白tau（MAPT/tau）的降解，是治疗神经退行性疾病的一个新的药物靶点。最近，我们报道了YM-08作为一种脑渗透剂，变构型Hsp70抑制剂，可以降低tau水平。然而，YM-08的苯并噻唑部分易被CYP3A4代谢，限制了其作为化学探针的进一步应用。本文通过系统地在苯并噻唑环上引入卤素原子，并移动远端吡啶杂原子的位置，设计合成了17个YM-08衍生物。在微粒体分析中，我们发现化合物JG-23具有12倍的代谢稳定性，并在两种基于细胞的模型中保持了降低tau水平的能力。这些Hsp70化学探针有望成为研究tau稳态的有用工具。
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