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马兜铃酸诱导小鼠和人肝癌的突变特征( The mutational features of aristolochic acid-induced mouse and human liver cancers )
ZN Lu Q Luo LN Zhao Y Shi ZG Han
从传统中草药中提取的马兜铃酸(AA)最近被统计与人类肝癌有关;然而,AA与肝癌之间的因果关系以及肿瘤发生过程中AA介导的诱变进化过程尚不清楚。在这里,我们对小鼠,包括Pten缺陷的小鼠,单独使用马兜铃酸I(AAI)或AAI与四氯化碳(CCL4)联合使用,这可能导致肝损伤。AAI对肝癌,包括肝细胞癌和肝内胆管癌的发展有明显的促进作用,且呈剂量依赖性,增加肝癌的发病率,同时CCl 4和Pten缺乏。综合基因组分析表明,AAI可导致DNA损伤和AAI-DNA加合物通过特征性的A>T转换引发肝癌,揭示了Hras和一些编码Ras/RAF、PI3K、Notch、Hippo、Wnt、DNA聚合酶家族和SWI/SNF复合物成分的基因的反复突变,其中一些基因在人类肝癌中也经常发现。根据严格的动物癌症诊断标准,对人类肿瘤类型的突变特征进行分析,发现中国肝癌与AA相关的显性特征特别相关,其中TP53和JAK1的突变易显着富集。有趣的是,AAI介导的特征性A>T突变是驱动小鼠和人肝癌恶性亚克隆进化的最早遗传事件。总的来说,本研究为AA诱导的肝癌在恶性克隆进化过程中具有特征性突变过程提供了文献证据,为AA相关人类癌症尤其是肝癌的预防和诊断奠定了坚实的基础。
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