摘要PS17-18: eribulin介导的线粒体DNA释放激活cGAS-STING先天免疫信号通路( Abstract PS17-18: Eribulin-mediated release of mitochondrial DNA activates the cGAS-STING innate immune signaling pathway )

CS Fermaintt L Takahashi-Ruiz SL Mooberry AL Risinger

与其他类型的乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应率更高。这种较高的应答率被认为是由于较高的突变负担、PD-L1/PD-1表达的普遍存在以及TNBC中免疫细胞的浸润。然而，不到一半的TNBC患者对这些药物作为单一药物有反应，这促使它们与化疗联合使用，包括微管靶向药物（MTAs）。多项临床试验表明，以PD-1/PD-L1为靶向的免疫检查点抑制剂联合化疗，包括MTAs、紫杉醇或埃里布林，可以改善晚期和早期TNBC的临床疗效。以前的研究表明MTAs可以激活先天免疫传感通路，这可能介导它们与免疫治疗联合的有效性，包括紫杉醇促进TLR4信号传导的能力。然而，目前还没有直接比较用于治疗TNBC的五种MTA所产生的免疫原性效应，以了解这类药物如何差异地改变肿瘤免疫微环境。在目前的研究中，我们测定了紫杉醇、多西紫杉醇、伊沙比隆、埃里布林和长春瑞滨对免疫细胞和TNBC细胞中细胞因子表达谱的浓度和时间依赖性影响。我们的结果表明，微管不稳定剂埃里布林和长春瑞滨而不是微管稳定剂紫杉醇、多西紫杉醇和伊沙匹隆促进1型干扰素(IFNα/β)和下游干扰素刺激基因的上调。对人单核细胞系THP-1和小鼠原代骨源巨噬细胞的时程分析发现，eribulin诱导IFNβ的时间在2～6小时内，与有丝分裂停止无关。一项基于药理学和遗传学的对Eribulin介导的IFNβ表达的信号通路的评估表明，在免疫和TNBC细胞中，CGAS作用于胞浆DNA敏感的先天免疫信号通路。此外，我们还论证了埃里布林促进cGas-sting依赖性干扰素诱导的机制是由于线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中。总之，这些结果提供了不同MTA具有不同免疫调节特性的证据，并突出了埃里布林促进mtDNA释放以激活cGAS-STING通路的能力，这已经被证明可以提高TNBC免疫治疗的疗效。这些研究由EISAI资助。引用格式：Charles Steven Fermaintt,Leila Takahashi-Ruiz,Susan L Mooberry,April L Risinger。埃里布林介导的线粒体DNA释放激活cGAS-STING先天免疫信号通路[摘要]。在：2020圣安东尼奥乳腺癌虚拟研讨会会议录；2020年12月8日至11日；德克萨斯州圣安东尼奥。费城(PA)：AACR；癌症研究报告2021；81（4补编）：摘要nr PS17-18。

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