肝脏nNOS通过激活p38 MAPK而损害肝脏胰岛素敏感性( Hepatic nNOS impaired hepatic insulin sensitivity through the activation of p38 MAPK )

T Zhao Q Li Q Mao K Mu C Wang

神经元型一氧化氮合酶（nNOS）通过其PZD结构域与NOS1AP连接蛋白相互作用。先前我们报道NOS1AP通过其PZD结合域增强肝脏胰岛素敏感性，提示nNOS可能介导NOS1AP的作用。本研究旨在探讨nNOS在调节肝脏胰岛素敏感性中的作用及其机制。nNOS与NOS1AP在小鼠肝脏共定位。NOS1AP在小鼠肝脏的过度表达降低了磷酸化nNOS(p-nNOS(Ser1417))的水平，磷酸化nNOS(p-nNOS)是nNOS的活性形式。相反，肝脏特异性NOS1AP的缺失增加了p-nNOS(Ser1417)的水平。高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏nNOS的过度表达加重了葡萄糖耐量不耐受，增加了肝内脂质积累，降低了糖原储存，并抑制了胰岛素诱导的肝脏IRβ和Akt的磷酸化。同样，nNOS过表达增加了HepG2细胞中甘油三酯的产生，降低了葡萄糖的利用，并下调了胰岛素诱导的p-IRβ、p-Akt和p-GSK3β的表达。相反，用选择性nNOS抑制剂Nω-丙基-L-精氨酸（L-NPA）治疗可改善OB/OB小鼠的糖耐量，提高胰岛素诱导的肝脏IRβ和Akt的磷酸化。此外，nNOS的过度表达增加了HepG2细胞中p38MAPK的磷酸化。与此相反，SB203580抑制p38MAPK可显著逆转nNOS诱导的胰岛素信号活性抑制（均P<0.05)。提示肝nNOS通过激活p38MAPK抑制胰岛素信号转导通路。这些发现提示nNOS参与了肝脏胰岛素抵抗的发展，并可能是糖尿病潜在的治疗靶点。

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