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端粒酶治疗减轻阿霉素的心脏毒性作用( Telomerase therapy attenuates cardiotoxic effects of doxorubicin )
S Chatterjee T Hofer A Costa D Lu C Br
阿霉素是最有效的化疗药物之一。然而，其临床应用受到限制，因为严重的心脏毒性风险，部分归因于活性氧(ROS)的产生。端粒酶在细胞分裂过程中通常维持端粒，但在成人心脏中被沉默。在非分裂细胞中，如心肌细胞，端粒酶具有促生存特性，这可能是由于活性氧的解毒作用。因此，我们假设药物过度表达端粒酶可以作为预防阿霉素所致心脏毒性的一种治疗策略。我们采用腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗方法，在阿霉素所致心脏毒性的体内外模型中观察端粒酶的长期表达。端粒酶的过度表达保护了心脏免受阿霉素介导的细胞凋亡的影响，挽救了心功能，同时保留了心肌细胞的大小。在机制水平上，我们观察到线粒体形态和动力学的改变对端粒酶表达的响应。补充体外实验证实了阿霉素治疗后人诱导多能干细胞源性心肌细胞端粒酶过度表达的抗凋亡作用。值得注意的是，在阿霉素治疗后，端粒酶转位到线粒体的水平升高，这有助于维持线粒体的功能。因此，端粒酶基因治疗可能是一种新的预防蒽环类化疗药物心脏毒性的策略。
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