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解决一个被困的高能水:嘧啶吲哚基糖原合酶激酶3β抑制剂的设计和合成( Addressing a Trapped High-Energy Water: Design and Synthesis of Highly Potent Pyrimidoindole-Based Glycogen Synthase Kinase-3β Inhibitors )
Stanislav Andreev Tatu Pantsar Roberta Tesch Niclas Kahlke Pierre Koch
在小分子结合中，水不是被动的旁观者，而是在结合位点上扮演积极的角色，这可能对抑制剂的效力起决定性作用。在这里，通过处理一种高能水，我们将我们的共结晶糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的IC50值提高了近两个数量级。令人惊讶的是，我们的结果表明，这种高能水没有被我们的强抑制剂(S)-3-(3-((7-乙炔基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基）（甲基）氨基）哌啶-1-基）丙腈((S)-15，IC50值为6纳米）取代。取而代之的是，只有这种水分子位置的细微变化才会导致这种高能水化位置的能量急剧下降，正如水图分析结合微秒时间尺度分子动力学模拟所显示的那样。(S)-15在细胞环境中表现出良好的kinome选择性和靶点参与，并减少了神经元SH-SY5Y细胞中GSK-3的自磷酸化。总的来说，我们的发现强调，即使是高能水位置的轻微调整对配体结合也是决定性的。
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