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靶向丝裂原活化蛋白激酶激酶4 (MKK4)的1h -吡唑罗[3,4-b]吡啶的设计和合成(MKK4) -肝脏再生的一个有希望的靶点( Design and synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines targeting mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) - A promising target for liver regeneration )
B Pfaffenrot P Klvekorn M Juchum R Selig SA Laufer
目前，肝衰竭的治疗选择非常有限。近年来，有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)在肝细胞再生过程中被证实是一个重要的调节因子，因此，我们致力于开发一种针对该蛋白激酶的小分子。在初步筛选中，已批准的BRAFV600E抑制剂vemurafenib(8)对MKK4具有很高的离靶亲和力，我们采用支架跳转的方法，将核心杂环从1H-吡咯并[2,3-b]吡啶改为1H-吡唑并[2,3-b]吡啶（10）。与MKK4的亲和力保持不变，但对脱靶蛋白激酶的选择性略有提高。进一步的修饰导致58和59在低纳摩尔范围内显示出与MKK4的高亲和力，以及对MKK4途径中的基本抗靶(MKK7，JNK1)和非靶(BRAF，MAP4K5，ZAK)的强制性多参数优化的优良选择性。在此，我们报告了第一个选择性MKK4抑制剂在这类。
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