生物标志物引导的结核病预防治疗(CORTIS):一项随机对照试验( Biomarker-guided tuberculosis preventive therapy (CORTIS): a randomised controlled trial )

TJ Scriba A Fiore-Gartland A Penn-Nicholson H Mulenga A Sato

背景：针对肺结核事件高危人群的针对性预防治疗可能通过阻断传播而影响疫情。我们使用混合三组研究设计，平行测试结核病转录组标记(RISK11)的表现和标记引导的预防治疗的疗效。方法在南非5个地理位置不同的社区招募18-59岁的成年志愿者。通过定量RT-PCR检测，从没有HIV、最近有结核病史（即筛查前<3年）或筛查时有共病的合格志愿者中抽取全血进行风险11。RISK11阳性的受试者随机分组（1：2；块大小15）至每周一次，直接观察，开放标记异烟肼和利福喷丁，持续12周（即RISK11阳性和3HP阳性），或不治疗（即RISK11阳性和3HP阴性）。一组符合条件的RISK11阴性志愿者被随机分配到不接受治疗（即RISK11阴性和3HP阴性）。在基线时对所有参与者进行了流行结核病的诊断鉴别测试。此后，在15个月的主动监测中，在未治疗的风险11阳性组与风险11阴性组中测试结核事件的预后区分，以及在3HP治疗组与未治疗的风险11阳性组中测试治疗效果。主要终点是微生物学证实的肺结核。主要的结果指标是风险11阳性与风险11阴性参与者的结核病风险比[RR]和治疗效果。该试验在clinicaltrials.gov注册，NCT02735590。结果20 207名志愿者被筛选，2923名参与者被纳入其中，包括随机分配给3HP(n=375)或无3HP(n=764)的Risk11阳性参与者和1784名Risk11阴性参与者。在15个月内，高危11阳性(3HP阴性）患者结核病流行或发病的累积概率为0·066(95%CI0·049～0·084),高危11阴性患者(RR3·69，95%CI2·25～6·05)为0·018(0·011～0·025)。在1139人中，结核病患病率分别为47人(4·1%)，1984年RISK11阳性者和RISK11阴性者分别为14人(0·78%)（诊断RR5·13，95%CI2·93～9·43)。在15个月内，风险11阳性(3HP)参与者的结核病发病率为每100人年2·09(95%CI0·97～3·19),风险11阴性参与者的结核病发病率为每100人年0·80(0·30～1·30)（累积发病率比为2·6,95%CI1·2～5·9)。与3HP相关的严重不良事件包括1例癫痫发作住院（无意中过量服用异烟肼）和1例不明原因死亡（可能与时间相关）。在15个月内，接受3HP治疗的风险11阳性参与者与未接受治疗的风险11阳性参与者相比，每100人年结核病发病率为1.94(95%CI0·35～3·50)，而2.09(95%CI0·97～3·19)（有效率7·0%，95%CI145～65)。RISK11特征在结核病流行或进展为突发结核病的个体和保持健康的个体之间有区别，但在排除基线疾病后向特征阳性个体提供3HP并不能减少15个月内结核病的进展。资助比尔和梅林达·盖茨基金会，南非医学研究理事会。

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