靶向hdac在胰腺神经内分泌肿瘤模型中的应用( Targeting HDACs in Pancreatic Neuroendocrine Tumor Models )

RL Schmitz J Weissbach J Kleilein J Bell S H眉Ttelmaier F Viol T Clauditz P Grabowski H Laumen J Rosendahl

与胰腺腺癌(PDAC)相比，胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）是一种罕见的异质性肿瘤。除手术切除外，还可采用生物治疗、靶向治疗或化疗等多种治疗方法。然而，对当前疗法的原发性或继发性耐药性仍然具有挑战性。PanNET最近的全基因组测序工作发现了大量参与表观遗传调节的途径的突变，包括乙酰化。因此，靶向神经内分泌细胞的表观遗传调节剂可能是一条新的治疗途径。然而，关于PanNETs中表观遗传靶向的功能效应和受影响的信号通路的详细信息尚不清楚。用非选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂panobinostat(PB)处理人PanNET原代细胞NT-3和NT-18以及小鼠胰岛素瘤细胞系beta-TC-6（小鼠）和RIN-T3（大鼠）,通过Western blot、FACS和qPCR分析其功能效应和信号转导途径。此外，还对500多个潜在受影响的靶点进行了纳米弦分析。采用免疫组化(IHC)方法对异种移植瘤和转基因RIP1TAG2-小鼠神经内分泌模型进行了研究。铅剂量依赖性地诱导人和小鼠神经内分泌细胞周期阻滞和凋亡。HDAC抑制通过增加生长抑素受体mRNA的表达和胰岛素的产生来刺激人原代PanNET细胞的再分化。除了已知靶点的高乙酰化外，PB还通过靶向参与细胞周期的基因和调节JAK2/STAT3轴介导多硝基效应。HDAC亚型在现有的细胞模型和转移性Pannet的人样本中普遍表达。我们的结果揭示了表观遗传性HDAC的调节，利用PB作为PanNET的一个有希望的新的治疗途径，将细胞周期调节和JAK2/STAT3等途径与表观遗传性靶向联系起来。基于我们的数据显示HDAC抑制在临床相关的体外模型中的显著影响，进一步的体内验证是必要的。

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