心肌成纤维细胞Yap/taz缺失可减弱不良重构并改善心功能( Loss of Yap/taz in cardiac fibroblasts attenuates adverse remodeling and improves cardiac function )

MM Mia CD Mary BAGS Aishah S Anamika T Nicole S Viswanathan B Hanumakumar SA Cook J Mao MK Singh Myocardial Infarction Cardiac fibrosis Hippo signaling Yap Taz

目标。纤维化与所有形式的成人心脏疾病有关，包括心肌梗死(MI)。作为对心肌梗死的反应，心脏经历心室重构，导致纤维化瘢痕，这是由于细胞外基质过度沉积，主要由肌成纤维细胞产生。纤维化瘢痕的结构和力学性质是心脏功能的关键决定因素。Yes-associated protein(Yap)和带有PDZ结合基序(Taz)的转录辅激活子是Hippo信号通路的关键效应子，在心脏发育和再生过程中对心肌细胞增殖起着至关重要的作用。然而，它们在心脏成纤维细胞中的作用，调节心肌梗死后的纤维化和纤维炎症反应还没有得到很好的证实。方法和结果。利用小鼠模型，我们证明MI后心肌成纤维细胞中YAP/TAZ被激活，用Col1a2Cre(ER)T小鼠特异性缺失YAP/TAZ可减轻MI后的纤维化和纤维炎症反应，改善心功能。Yap的过表达一致地提高了MI后的纤维化反应。基因表达谱显示，与心肌梗死后心脏重构有关的几种细胞因子显著下调。此外，YAP/TAZ还直接调节心脏成纤维细胞中促纤维化细胞因子白细胞介素-33(IL33)的启动子活性。使用中和抗体阻断IL33受体ST2可消除YAP诱导的心脏成纤维细胞前纤维化反应。我们证明，改变的纤维炎症程序不仅影响心脏成纤维细胞的性质，而且影响极化和巨噬细胞在梗死心脏的浸润。此外，我们还证实YAP/TAZ在调控心脏成纤维细胞活化和纤维炎症反应中同时作用于Wnt和TGFβ信号通路的下游。结论。我们证明YAP/TAZ通过调节成纤维细胞的增殖、向肌成纤维细胞的转分化和纤维炎症程序，在控制心肌梗死所致的心肌纤维化中发挥重要作用。平移视角。心脏成纤维细胞是心脏中最常见的细胞类型，在心肌梗死后(MI)心肌纤维化的调节中发挥着重要作用。过度的心脏纤维化引起心室僵硬，导致收缩/舒张功能障碍和心力衰竭。因此，了解心肌成纤维细胞活化的分子机制有助于调节心肌梗死后的纤维化反应，改善心功能。在我们的研究中，我们发现YAP/TAZ通过调节成纤维细胞的增殖、向肌成纤维细胞的转分化和纤维炎症程序，在控制心肌梗死所致的心肌纤维化中发挥重要作用。

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