基于转录因子的基因治疗通过直接神经元转化治疗胶质母细胞瘤( Transcription factor-based gene therapy to treat glioblastoma through direct neuronal conversion )

X Wang Z Pei A Hossain Y Bai G Chen

目的：胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的成人原发性肿瘤。GBM的治疗方法正在深入研究中，包括使用新出现的免疫疗法。在这里，我们提出了一种通过将增殖的GBM细胞重编程成非增殖的神经元来治疗GBM的替代方法。方法：逆转录病毒通过过度表达神经转录因子靶向高增殖的人GBM细胞。通过免疫染色、电生理记录和体RNA-seq等方法研究人GBM细胞向神经元转化的机制。采用小鼠颅内异种移植模型检测人GBM细胞的神经元转化。结果：通过过度表达单一神经转录因子Neurogenic differentification 1(NeuroD1)、神经原-2(Neurogenin-2)(Neurog2)或Achaete-scute同源物1(Ascl1),我们报道了人GBM细胞有效的神经元转化。亚型表征表明，大部分神经G2和神经D1转化的神经元为谷氨酸能神经元，而Ascl1有利于GABA能神经元的生成。GBM细胞转化后的神经元不仅具有泛神经元标记，而且具有神经元特异性的电生理活动。转录组分析发现神经转录因子过表达后胶质瘤细胞中神经元基因被激活，不同的神经转录因子激活了不同的信号通路。重要的是，在体外和体内模型中，GBM细胞的神经元转化伴随着明显的GBM细胞增殖抑制。结论：这些结果提示GBM细胞可以被重编程为不同亚型的神经元，从而为利用体内细胞转化技术治疗脑肿瘤提供了一种潜在的替代方法。

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