阿格司他汀对脂肪组织脂肪甘油三酯脂肪酶的药理抑制可预防儿茶酚胺引起的心肌损伤( Pharmacological inhibition of adipose tissue adipose triglyceride lipase by Atglistatin prevents catecholamine-induced myocardial damage )

T Arne L Katja R Daniel B Niklas S Elia G Jana JS Steinhoff S Michael K Robert R Michael Adipose tissue ATGL Lipolysis Catecholamine Cardiac apoptosis Heart failure Atglistatin Cardioprotection Fibrosis

目标。心力衰竭(HF)的特点是β-肾上腺素能信号传导过度激活，直接导致心肌功能受损。此外，β-肾上腺素能过度激活诱发脂肪组织脂解，可能进一步恶化HF的发展。最近，我们发现脂肪组织特异性的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)缺失可以阻止压力介导的小鼠心力衰竭。在本研究中，我们研究了一种新的ATGL抑制剂--阿格列汀对儿茶酚胺所致心脏损伤的保护作用。阿格列汀主要针对脂肪组织中的ATGL。方法和结果。雄性129/SV小鼠重复注射异丙肾上腺素(ISO，25 mg/kg体重）诱发心脏损伤。在ISO应用前5天，开始口服阿格列汀（2 mmol/kg饮食）或对照治疗。最后一次注射ISO后2天和12天用超声心动图分析心功能。用斑点跟踪技术评价心肌变形。最后一次ISO注射后12天，超声心动图分析显示整体纵向应变明显受损，应用阿格列汀后明显改善。射血分数无明显变化。进一步的研究包括基于组织学、WB-、RT-QPCR的心脏组织分析，随后是细胞培养实验和基于质谱的脂质组分析。ISO应用诱导心内膜下纤维化和深刻的促凋亡心脏反应，如凋亡特异性基因表达阵列所示。阿格列明治疗可显著减少这些促纤维化和促凋亡过程。然后，我们鉴定了一组在ISO刺激下从脂肪细胞中释放出来的脂肪酸（棕榈酸、棕榈油酸和油酸），它们在心肌细胞中诱导促凋亡作用。阿格列汀显著阻断脂肪细胞FA分泌。结论。本研究在儿茶酚胺所致的小鼠心脏损伤/功能障碍模型中证明了阿格列星素的心脏保护作用，包括抗凋亡和抗纤维化作用。值得注意的是，Atglistatin有益的心脏保护作用可能是通过非心脏作用介导的，这支持了脂肪组织的药理靶向可能提供治疗心功能障碍的有效方法的概念。

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