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核变形通过增加复制应力导致DNA损伤( Nuclear Deformation Causes DNA Damage by Increasing Replication Stress )
P Shah CM Hobson S Cheng MJ Colville J Lammerding
癌症转移，即肿瘤细胞从原发肿瘤向远处器官的扩散，是绝大多数癌症死亡的原因。在这个过程中，癌细胞通过狭窄的间质空间迁移，其横截面比细胞小得多。在这种受限的迁移过程中，癌细胞经历了广泛的核变形、核膜破裂和DNA损伤。限制迁移引起的DNA损伤的分子机制尚不完全清楚。尽管在某些细胞株中，DNA损伤与核膜破裂密切相关，但我们发现，在另一些细胞株中，即使核膜没有破裂，细胞核的机械变形也足以引起DNA损伤。与核包膜破裂引起的DNA损伤不同，变形引起的DNA损伤主要发生在细胞周期的S/G2期，并与复制叉有关。核变形可能是由于限制迁移或细胞外压缩引起的，增加了复制应力，可能是由于增加了复制叉的停滞，为变形引起的DNA损伤提供了分子机制。因此，我们发现了机械性DNA损伤的新机制，将细胞核的机械变形与DNA复制应激联系起来。这种机械性DNA损伤不仅会增加转移性癌细胞基因组的不稳定性，而且还会导致在发育过程中经历机械压迫的非迁移细胞和组织的DNA损伤，从而促进肿瘤的发生和DNA损伤反应的激活。
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