小胶质细胞介导的创伤性脑损伤导致慢性皮质炎症和神经元功能障碍( Traumatic Brain Injury Causes Chronic Cortical Inflammation and Neuronal Dysfunction Mediated by Microglia )

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创伤性脑损伤(TBI)可导致严重的神经精神问题和神经退行性病理，并在损伤后多年持续发展。神经炎症过程在同一时期内发展。因此，我们旨在确定小胶质细胞在急性（损伤后1天；dpi)、亚急性（7 dpi）和慢性（30 dpi）时间点对神经病理的贡献。用CSF1R拮抗剂PLX5622清除雄性小鼠中线液体冲击损伤前的小胶质细胞，并用神经病理学mRNA面板评估皮层神经病理/炎症。与炎症和神经病理相关的基因表达在损伤后（1 dpi）急剧增强，大多数表达与小胶质细胞无关。然而，在7和30 dpi时，小胶质细胞耗竭逆转了与炎症、干扰素信号传导和神经病理相关的TBI相关基因的表达。亚急性和慢性终点的无数抑制基因归因于神经元。为了了解小胶质细胞、神经元和其他胶质细胞之间的关系，在7 dpi完成了单细胞RNA测序，这是从急性到慢性发病的关键时间点。皮层小胶质细胞表现出明显的TBI相关聚类，1型干扰素和神经退行性/损伤相关基因增加。在皮层神经元中，与多巴胺信号传导、长时程增强、钙信号传导和突触发生相关的基因被抑制。小胶质细胞的耗竭逆转了大多数这些神经元的改变。此外，皮质树突复杂性降低7 dpi，神经元连接性降低30 dpi，认知障碍30 dpi。所有这些与TBI相关的功能和行为损伤都可以通过小胶质细胞耗竭来预防。总之，这些研究表明，小胶质细胞促进了TBI后持续的神经病理和神经元稳态的长期功能损伤。意义声明：仅在美国，每年就有数百万创伤性脑损伤发生。幸存者在受到煽动性伤害后很长一段时间内面临着认知和精神并发症的增加。最近对人类脑损伤的研究将慢性神经炎症与不良的神经结局联系起来，提示不断发展的炎症过程可能是干预的机会。在此，我们消除小胶质细胞，以比较弥漫性TBI在存在和不存在小胶质细胞以及小胶质细胞介导的炎症时对神经元的影响。在没有小胶质细胞的情况下，神经元不会经历TBI诱导的基因转录或结构变化。小胶质细胞清除可防止损伤后30天TBI引起的认知改变。因此，小胶质细胞在脑外伤后，尤其是在亚急性和慢性时间点，破坏神经元的稳态中起着至关重要的作用。

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