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在临床前模型中,通过mRNA纳米粒重新激活肿瘤抑制因子PTEN增强抗肿瘤免疫( Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNA nanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models )
Yao-Xin Lin Yi Wang Jianxun Ding Aiping Jiang Jinjun Shi
越来越多的临床证据表明,肿瘤细胞中编码10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)的缺失或突变可能与免疫抑制肿瘤微环境(TME)和对免疫检查点阻断(ICB)治疗的不良反应或耐药有关。功能PTEN的恢复是否可能调节TME,提高肿瘤对ICB治疗的敏感性,目前尚不清楚。在这里,我们证明了通过聚合物纳米颗粒传递mRNA可以有效地诱导PTEN突变的黑色素瘤细胞和PTEN缺失的前列腺癌细胞表达PTEN,进而通过释放损伤相关的分子模式来诱导自噬和触发细胞死亡相关的免疫激活。体内实验结果表明PTEN mRNA纳米粒通过促进肿瘤组织CD8 T细胞浸润,增强白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ等促炎性细胞因子的表达,减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞,从而逆转免疫抑制性TME。PTEN mRNA纳米颗粒与免疫检查点抑制剂抗程序性死亡-1抗体的结合,在PTEN突变黑色素瘤皮下模型和PTEN缺失前列腺癌原位模型中产生了高度有效的抗肿瘤作用。此外,在Pten缺失的前列腺癌模型中,联合治疗可激发免疫记忆。
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