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人肌萎缩侧索硬化症兴奋性表型筛选:靶点的发现和验证( Human amyotrophic lateral sclerosis excitability phenotype screen: Target discovery and validation )
Xuan Huang Kasper C.D. Roet Liying Zhang Amy Brault Clifford J. Woolf
药物开发因靶点选择不佳而受到阻碍。利用从患者干细胞中分化出来的神经元进行表型筛选提供了以公正的方式验证已知和发现新的疾病靶点的可能性。为了确定管理肌萎缩侧索硬化症(ALS)的病理特征--高兴奋性的靶点，我们设计了一个利用患者源性运动神经元的多步筛选漏斗。高含量活细胞成像用于评估神经元兴奋性，从一个针对2899个目标注释化合物的化学基因组学文库的屏幕上，67个降低携带SOD1(A4V)突变的ALS运动神经元的过度兴奋性，而没有细胞毒性。生物信息学反褶积确定了13个调节运动神经元兴奋性的靶点，包括两个已知的ALS兴奋性调节器，AMPA受体和KV7.2/3离子通道，构成了靶点验证。我们还确定D2多巴胺受体是ALS运动神经元兴奋性的调节剂。这一筛查显示了人类疾病细胞表型筛查在识别神经疾病的临床相关靶点方面的力量。
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