基于ubqln2的ALS小鼠模型的全局蛋白质组学( Global proteomics of Ubqln2-based murine models of ALS )

AM Whiteley MA Prado SAHD Poot JA Paulo D Finley

家族性神经退行性疾病通常涉及突变，导致异常蛋白或作用于异常蛋白的蛋白水解机制的功能失调成分。UBQLN2是UBL/UBA家族的一个泛素受体，通过其泛素样结构域结合蛋白酶体，被认为可以将泛素化蛋白传递到蛋白酶体降解。UBQLN2突变通过一个未知的机制导致人类家族性ALS/FTD。定量复合蛋白质组学首次提供了Ubqln2在控制蛋白质组组成中的作用的无偏见和全局分析。我们研究了几种Ubqln2连锁ALS的小鼠模型，并产生了Ubqln2零突变小鼠。我们确定了Ubqln2对不同生理途径的影响，最明显的是5-羟色胺能信号转导。有趣的是，我们观察到蛋白酶体亚基的上调，表明蛋白酶体输出减少有补偿性反应。在其丰度与UBQLN2功能相关的特异性蛋白中，最强的命中是泛素连接酶TRIM32和两个逆转录因子衍生蛋白PEG10和CXX1B。利用诱导的人神经元和HEK293细胞的放线菌酮chase研究表明，PEG10和TRIM32是直接的作用者。尽管UBQLN2通过蛋白酶体引导多种蛋白质降解，但令人惊讶的是，UBQLN2对GAG样蛋白CXX1B提供了强大的保护，使其免受降解，该蛋白与PEG10来自同一家族的逆转录因子基因。总之，这项研究描绘了ALS相关Ubqln2突变体的蛋白质组学景观，并确定了在疾病模型中在体内改变的候选客户蛋白，以及其降解由Ubqln2促进的候选客户蛋白。

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