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缺氧条件下持续刺激诱导的线粒体应激迅速导致T细胞衰竭( Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion )
NE Scharping DB Rivadeneira AV Menk PDA Vignali GM Delgoffe
癌症和慢性感染会导致T细胞衰竭,这是一种带有明显表观遗传学、转录组学和代谢特征的功能低下的命运。然而,对导致疲劳的驱动因素仍然知之甚少。当肿瘤内衰竭的T细胞经历严重的缺氧时,我们假设代谢应激改变了它们对其他信号的反应,特别是持续的抗原刺激。在体外,尽管单独经历持续刺激或低氧的CD8 T细胞分化为功能效应器,但两者的结合迅速驱使T细胞功能失调,这与衰竭一致。持续刺激促进了BliMP-1介导的PGC-1依赖的线粒体重编程的抑制,使细胞对低氧反应较差。线粒体功能的丧失产生了不可容忍的活性氧(ROS)水平,足以促进类似耗竭状态,部分是通过磷酸酶的抑制和激活T细胞核因子的相应活性。减少T细胞内源性ROS和降低肿瘤缺氧限制T细胞耗竭,与免疫治疗协同作用。因此,免疫和代谢信号是内在联系的:通过缓解代谢应激,T细胞分化可以被改变,以促进更有功能的细胞命运。
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