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发现LYS006，一种有效的和高度选择性白三烯a4水解酶抑制剂( Discovery of LYS006, a Potent and Highly Selective Inhibitor of Leukotriene A 4 Hydrolase )
C Markert G Thoma H Srinivas B Bollbuck TA Rhn
胞浆金属酶白三烯A4水解酶(LTA4H)是促炎性白三烯B4(LTB4)生物合成的最终限速酶。临床前研究证实这种酶在慢性炎症性疾病中是一个有吸引力的药物靶点。尽管进行了多次尝试，但还没有LTA4H抑制剂上市。在此，我们公开了LYS006的发现和临床前概况，LYS006是一种高效和选择性的LTA4H抑制剂。一个聚焦的碎片屏幕识别了可以与LTA4H共结晶的命中，并激发了碎片合并。进一步的优化导致了手性氨基酸，最终产生了LYS006，一种皮摩尔LTA4H抑制剂，具有精致的全血效力和持久的药效作用。由于其高选择性和在体内低暴露下完全抑制LTB4生成的能力，LYS006具有成为同类最佳LTA4H抑制剂的潜力，目前正在炎症性痤疮、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎和NASH的II期临床试验中进行研究。
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