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川仙丹素激活的WWOX通过JAK2/Stat3和Wnt/β-catenin信号通路抑制肝细胞癌转移( WWOX activation by toosendanin suppresses hepatocellular carcinoma metastasis through JAK2/Stat3 and Wnt/β-catenin signaling )
T Yang R Xu J Huo B Wang Y Zhang
肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大常见原因。WW结构域氧化还原酶(WWOX)缺失已被证实与肝癌患者的恶性转移有关。本研究通过对19050个人类基因进行无偏CRISPR基因敲除筛选，发现川楝素(TSN)是一种新的治疗转移性肝癌的WWOX候选药物。我们还发现TSN对HCC细胞具有明显的抗增殖和抗转移作用，其作用机制依赖于WWOX。WWOX在体内外的过表达和敲除证实了TSN对HCC的抑制与WWOX有关。联合IP检测表明，TSN通过改变Stat3、DVL2和GSK3β与WWOX的相互作用来调节它们。TSN通过促进APC、AXIN1、CK1和GSK3β复合物的作用，促进β-catenin的降解。TSN阻断JAK2/STAT3和Wnt/β-catenin信号转导，同时抑制MMPs和c-myc信号转导，p-Stat3、Y705和β-catenin核转导。
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