自噬可以防止CYP2E1/慢性乙醇诱导的肝毒性( Autophagy Protects against CYP2E1/Chronic Ethanol-Induced Hepatotoxicity )

Y Lu C Arthur chronic ethanol cytochrome P450 2E1 (CYP2E1 autophagy protection hepatotoxicity oxidative stress 3-methyladenine rapamycin

自噬是溶酶体降解和回收长寿命蛋白质和细胞器的细胞内途径。乙醇对自噬的影响是复杂的，但最近的研究表明，自噬对乙醇诱导的肝损伤具有保护作用。自噬对表达CYP2E1的vitroin HepG2细胞和vivoin急性酒精/CYPE1依赖性肝损伤模型也有保护作用。本报告的目的是将前viousin vitroand acutein vivotive实验扩展到慢性乙醇模型，以评估自噬是否也对慢性乙醇喂养小鼠模型中CYP2E1依赖性肝损伤具有保护作用。野生型(WT)、CYP2E1基因敲除(KO)或CYP2E1人源化转基因敲除(KI)小鼠分别饲喂乙醇液体饲料或对照葡萄糖饲料4周。在上周，一些小鼠接受了生理盐水或自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)，或刺激自噬的雷帕霉素。3-MA抑制自噬可增强乙醇诱导的WT和KI小鼠血清转氨酶和甘油三酯水平的升高，但对KO小鼠无影响，而雷帕霉素则可抑制乙醇诱导的肝损伤。3-MA可促进乙醇诱导的WT小鼠脂肪积累和KI小鼠坏死；在乙醇喂养的KO小鼠或任何葡萄糖喂养的小鼠中发现很少或没有影响。3-MA可进一步降低乙醇对WT和KI小鼠肝脏GSH水平的降低，并进一步增加TBARS的形成，而雷帕霉素则可减弱乙醇对GSH水平的影响。3-甲基丙烯酸甲酯和雷帕霉素对CYP2E1的催化活性和含量以及乙醇对CYP2E1的诱导作用均无影响。在乙醇喂养的WT和KI小鼠中，3-MA处理降低了Beclin-1和ATG7的水平，但增加了p62的水平，而雷帕霉素则有相反的作用，分别验证了抑制和刺激自噬的作用。这些结果提示自噬在慢性乙醇喂养小鼠模型中对CYP2E1依赖性肝损伤具有保护作用。我们推测，自噬依赖的过程，如细胞吞噬和脂溶性，有助于减少乙醇诱导的CYP2E1依赖的氧化应激，从而减少随后的肝损伤和脂肪变性。试图刺激自噬可能有助于降低乙醇和CYP2E1依赖的肝脏毒性。

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