自噬对小鼠肝脏中干扰素-γ细胞毒性的性别特异性调节( Gender-Specific Regulation of Interferon-γ Cytotoxicity in Mouse Liver by Autophagy )

Yang Shen Francesca Cingolani Shoaib Ahmad Malik Jing Wen Yunshan Liu Mark J. Czaja female gender interferon regulatory factor 1 necrosis nitric oxide synthase 2 signal transducer and activator of transcription 1

背景与目的：干扰素-γ(IFNγ)是肝脏和其他器官免疫应答的中枢激活物。干扰素γ在免疫性疾病中引发组织损伤和炎症，主要发生在女性，原因不明。最近的研究发现，自噬调节促炎性细胞因子的肝毒性，这导致了对缺陷性肝细胞自噬是否是干扰素γ诱导的性别特异性肝损伤和炎症的基础的研究。方法与结果：在IFNγ联合IL-1β或TNF的作用下，敲除慢病毒Atg5以减少自噬致敏的AML12肝细胞死亡。死亡是由于能量稳态受损和ATP耗竭引起的坏死。三苯氧胺诱导的肝细胞特异性Atg5基因敲除后自噬减少的雄性小鼠对干扰素γ肝毒性有抵抗作用，而雌性敲除小鼠则出现肝损伤和炎症。与雄性小鼠相比，雌性小鼠IFNγ诱导的信号转导子和转录激活子1(STAT1)水平增加。阻断STAT1而不是干扰素调节因子1信号转导可防止IFNγ诱导的自噬缺陷AML12细胞和雌性小鼠肝细胞死亡。死亡机制是STAT1诱导的一氧化氮合酶2(NOS2)的过度表达，NOS2的抑制阻断了体外肝细胞的死亡和体内肝损伤。结论：肝细胞自噬减少使小鼠对干扰素γ诱导的肝损伤和炎症敏感，这是由于STAT1信号转导过度激活导致NOS2过度表达。肝毒性仅限于雌性小鼠，提示缺陷自噬的性别特异性效应可能是雌性小鼠对干扰素γ介导的免疫疾病易感性增加的基础。

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