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虚拟筛选发现天然Keap1-Nrf2 PPI抑制剂通过Nrf2-mir214-Traf3轴减轻炎性骨质疏松症( Virtual screening identified natural Keap1-Nrf2 PPI inhibitor alleviates inflammatory osteoporosis through Nrf2-mir214-Traf3 axis )
J Hong Z Shi C Li X Ji S Yan
过度活跃的破骨生成参与了炎症性骨丢失，可能是治疗的靶点。在此，我们使用公开的炎性骨溶解数据集应用转录因子富集分析，并确定Nrf2为潜在的治疗靶点。另外，在硅胶中筛选出Nrf2-Keap1 PPI抑制剂，并发现连翘苷-β是最佳的PHG抑制剂。我们首次检测了连翘苷-β在炎症性骨质疏松症模型中的作用，发现连翘苷-β能通过抑制破骨细胞生成和激活NRF2信号转导来减轻骨质丢失。连翘皂苷-β具有抑制破骨细胞分化的作用，且呈时间和剂量依赖性。此外，连翘苷-β可通过阻断Nrf2-Keap1 PPI抑制活性氧的产生，诱导Nrf2核转位。近年来，Nrf2被认为是调节多种疾病中miRNA水平的表观遗传调节因子。我们发现连翘皂苷-β能抑制破骨形成过程中最易变化的mir-214-3p的表达。为了阐明破坏机制，利用chip-seq数据集，我们发现Nrf2可以与mir-214-3p启动子结合，并进一步调控该miRNA。结论：连翘苷-β可通过Nrf2-mir-214-3p-Traf3轴阻止骨丢失，有望成为治疗炎症性骨丢失的一种新的候选药物。
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