草甘膦暴露通过抑制小鼠间质细胞中StAR表达的NR1D1来减弱睾酮合成( Glyphosate exposure attenuates testosterone synthesis via NR1D1 inhibition of StAR expression in mouse Leydig cells )

Lijia Zhao Jing Zhang Luda Yang Haisen Zhang Huatao Chen

草甘膦是一种广谱除草剂，会损害哺乳动物睾丸酮的合成。睾丸间质细胞（Leydig cells,LCs）是睾酮的主要生产者，在体内和体外均表现出节律性的生物钟基因表达。核受体NR1D1是生物钟系统中一个重要的生物钟成分，它构成了生物钟系统中的辅助转录/翻译环。Nr1d1缺乏导致雄性和雌性小鼠的生育能力下降。然而，NR1D1是否参与草甘膦介导的LCs睾酮合成的抑制作用尚不清楚。本文在体外和体内研究了NR1D1在草甘膦介导的抑制睾酮合成中的作用。草甘膦暴露使TM3细胞Nr1d1 mRNA水平显著升高，而Bmal1、Per2、StAR、Cyp11a1和Cyp17a1 mRNA水平显著降低。Western blotting证实草甘膦暴露后NR1D1水平升高，StAR蛋白水平降低。草甘膦暴露还减少了TM3细胞中睾酮的产生。在原发性LCs中，草甘膦暴露还上调了Nr1d1 mRNA水平，下调了其他时钟基因(Bmal1和Per2)和类固醇基因(StAR、Cyp17a1、Cyp11a1和Hsd3b2)的mRNA水平，并抑制了睾酮的合成。此外，草甘膦暴露显著降低了从MPER2:荧光素酶敲入小鼠分离的原发性LCs的PER2::荧光素酶振荡的幅度和缩短了周期。口服草甘膦4周后，小鼠睾丸中NR1D1的mRNA和蛋白水平都升高，这伴随着StAR表达的降低。值得注意的是，用草甘膦处理的小鼠血清睾酮水平也急剧下降。此外，双荧光素酶报告和EMSA检测表明，在TM3细胞中，NR1D1通过与启动子中的一个典型的RORE元件结合来抑制StAR的表达。总之，这些数据表明草甘膦通过NR1D1介导的抑制小鼠LCS中StAR的表达而干扰睾酮的合成。这些发现扩展了我们对草甘膦如何损害男性生育能力的理解。

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