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临床CDK4/6抑制剂诱导p21选择性和立即从cyclin D-CDK4分离来抑制CDK2( Clinical CDK4/6 inhibitors induce selective and immediate dissociation of p21 from cyclin D-CDK4 to inhibit CDK2 )
Lindsey R. Pack Leighton H. Daigh Mingyu Chung Tobias Meyer
自从细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）被发现为增殖的驱动因子以来，它们一直被认为是治疗的靶点。CDK4/6的小分子抑制剂在临床试验中被用于治疗多种癌症类型。尽管CDK4/6抑制剂在临床上很重要，但对CDK4/6复合物的稳定性知之甚少，CDK4/6复合物结合细胞周期素和抑制蛋白如p21。我们开发了一种检测CDK复合物在细胞核内稳定性的方法。出乎意料的是，用CDK4/6抑制剂Palbociclib、ribociclib或Abemaciclib治疗会立即选择性地从CDK4而不是CDK6复合物中解离p21。这种作用是通过p21间接抑制CDK2的活性，而不是通过p27的再分布间接抑制CDK2的活性。我们的工作表明CDK4/6抑制剂有两种作用：通过p21置换CDK4复合物对CDK2的非催化抑制作用和不依赖于p21对CDK4/6的催化抑制作用。通过将非催化置换扩展到含有p27和CDK6的复合物，下一代CDK4/6抑制剂可能会提高效力并克服抗性机制。临床上CDK4/6抑制剂被用于治疗多种癌症类型。在这里，作者确定这些药物以两种方式起作用，一种是已知的抑制激酶活性的催化作用，另一种是新发现的从CDK4而不是CDK6复合物中置换CDK抑制剂p21的非催化作用。
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『Sci-Hub|Scidown』相关参考文献
scidown 柳叶刀。2009年3月21日;373(9668):1041-9。doi: 10.1016 / s0140 - 6736(09) 60109 - 4。Epub 2009 3月4日。下载
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