靛玉红:多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点( Indirubins: A Potential Therapeutic Target in Multiple Myeloma )

T Bagratuni N Gaboriad-Kolar R Zakopoulou V Myrianthopoulos MA Dimopoulos

目前治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物通过多种机制导致细胞死亡，包括直接影响浆细胞和改变骨髓微环境。尽管在一定程度上有效，但没有一种药物作用机制完全针对PC生存所必需的生物学过程。在FDA批准的激酶抑制剂中，很少是基于天然支架的。6-溴靛玉红-3′-肟(6BIO)是一种基于天然6-溴靛玉红支架的强激酶抑制剂。靛玉红和6-溴靛玉红是两种天然产物，作为靛蓝和泰利安紫染料的主要成分，在染料化学中引起了特别的兴趣。最近的研究发现，6BIO是一种很有前途的抗癌药物，作用于介导细胞增殖的JAK/STAT信号通路。进一步研究表明，MLS-2438和MLS-2384是Akt信号通路抑制剂(MLS-2438)和c-Src激酶直接抑制剂。利用多个数据平台构建了包含2000个天然分子的图书馆。每个分子通过不同的过滤器处理，如互变异构研究，质子化和甾体异构状态，以便用于虚拟评价的计算。主要采用基于结构的虚拟筛选和基于配体的虚拟筛选两种方法。为了实现基于结构的虚拟筛选，对蛋白酶体β5亚基晶体结构中各分子的化学关系进行了结合和评价。在基于配体的虚拟筛选中，计算确定每个分子与已知蛋白酶体抑制剂硼替佐米的结构相似性。将两种方法的结果结合起来，对分子进行排序，在2000个分子中有100个被鉴定为β5亚基的强潜在生物活性点。在这100个分子中，具有较高化学结构的有：吲哚类生物碱衍生物（吲哚类）、黄酮类、环烯醚萜类、单酚酸类和苯乙酮类。为了研究它们对MM的细胞毒性作用，对50种吲哚丁酸衍生物进行了合理的选择，根据结构、已知/未知靶点、取代模式的化学多样性等不同标准筛选了50种吲哚丁酸衍生物。为探讨吲哚丁酸对MM细胞的抑制作用，我们对3株MM细胞(H929、JJN3、L363)进行了WST1增殖试验。首先，在7.5μm浓度下对所有选择的吲哚丁酸(～50个吲哚丁酸）在L363细胞系中进行检测，并在处理24小时后提取WST1法的增殖结果。在7.5μm时，半数以上的吲哚丁香素的增殖率降低了50%以上。有趣的是，测试的50种吲哚丁酸中有10种在24小时后减少了80%以上的增殖。在H929和JJN3细胞系中测试了最活跃的靛玉素，在治疗24小时后，类似的效果也出现了。所有被测的靛玉素均呈剂量依赖性作用。根据我们的第一组数据，我们认为靛玉苷对MM细胞系有显著的抗增殖作用。在最活跃的吲哚丁酸中，有两个分子即805和673具有进一步开发的吸引力。化合物805是MLS-2384的类似物，而化合物673是MLS-2438的类似物。后一种衍生物代表了一个有希望的候选者，在H929和JJN3细胞上显示出小于微摩尔范围的IC50。为确定活性最强的吲哚丁酸673所致的细胞死亡类型，对H929细胞株进行了治疗前后的细胞周期分析。特别是在H929细胞系中分析了84个细胞周期调控关键基因的RNA表达变化。我们的结果表明，在其他基因中，表达量显著增加(>5倍）的基因主要参与细胞周期阻滞，如GADD45A、CDC34、TP53、CHEK1和CHEK2。有关探查器数组的更详细分析将在

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