基于化学结构的药物性肝损伤(DILI)预测和机制分析( Prediction and mechanistic analysis of drug-induced liver injury (DILI) based on chemical structure )

A Liu M Walter P Wright A Bartosik A Bender

背景药物性肝损伤(DILI)是一个重要的安全性问题，其发病机制复杂多样。为了在药物开发的早期识别DILI，迫切需要对DILI的损伤有更好的理解和更好的预测模型。这方面的一种方法是硅模型，其目的是根据化合物结构预测帝力的风险。然而，这些模型还没有显示出足够的预测性能或解释性，不足以用于自己的决策，前者部分源于潜在的问题，即以有意义的方式标记化合物的体内DILI风险，以生成机器学习模型。结果作为大规模数据分析关键评估(CAMDA)“CMAP药物安全挑战”2019（http://camda2019.bioinf.jku.at）的一部分，使用二值化的DILIrank注释生成了基于化学结构的模型。支持向量机(SVM)和随机森林(RF)分类器在预测外部测试集时表现出与以前发表的模型相当的性能，在10倍训练方案中使用5倍LOCO-CV生成的模型的平均平衡精度为0.759±0.027。在以预测的蛋白质靶点作为化合物描述符的模型中，我们确定了信息最丰富的蛋白质，这些蛋白质符合非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用和毒性机制，非甾体抗炎药是引起DILI、TP53应激反应和生物转化的最重要药物类别之一。此外，我们还发现了多个参与外源代谢的蛋白，如CLK1和DYRK2等，它们可能是新的与DILI相关的脱靶蛋白。此外，我们还得到了高精度的DILI潜在结构警报，包括呋喃和肼衍生物；然而，所有衍生的警报都存在于批准的药物中，并且过于具体，表明需要考虑剂量等定量变量。结论利用基于化学结构的描述符，如结构指纹和预测的蛋白质靶点，建立了DILI预测模型，其预测性能与以往文献相当。此外，我们从这些模型中得出了与DILI相关的蛋白质和途径的统计（和潜在的因果关系）的见解，并推断出与这一不利终点相关的新的结构警报。

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