沙利鲁单抗用于因严重或危重型COVID-19住院患者:一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验( Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial )

FX Lescure H Honda RA Fowler JS Lazar P Vizcarra

背景：促炎细胞因子升高与新冠肺炎病的严重程度有关。我们旨在评估白介素-6受体抑制剂sarilumab在严重（需要通过鼻插管或面罩补充氧气）或危重（需要更大的补充氧气、机械通气或体外支持）新冠肺炎患者中的安全性和有效性。方法我们在阿根廷、巴西、加拿大、智利、法国、德国、以色列、意大利、日本、俄罗斯和西班牙的45家医院进行了为期60天的随机、双盲、安慰剂对照的多国3期试验。我们包括因实验室确诊的新型冠状病毒感染和肺炎入院的成年人(≥18岁），他们需要补充氧气或重症监护。患者被随机分配(2:2:1，五块置换）接受静脉注射400毫克、200毫克或安慰剂。在整个研究过程中，患者、护理人员、结果评估人员和调查人员对指定的干预措施仍然保持沉默。主要终点是在改良的意向治疗人群中，两个或更多点的临床改善时间（七点量表，范围从1（死亡）到7（出院））。关键的次要终点是第29天活着的患者比例。安全结果包括不良事件和实验室评估。该研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT04327388；EudraCT，2020-001162-12；和世卫组织，U1111-1249-6021。发现2020年3月28日至7月3日，在接受筛查的431名患者中，420名患者被随机分配，416名患者接受安慰剂(n=84[20%])、沙里单抗200毫克(n=159[38%])或沙里单抗400毫克(n=173[42%])。在第29天，安慰剂(12·0d[95%CI9·0~15·0])和Sarilumab200mg(10·0d[9·0~12·0])在改善2个或更多点的中位时间上没有明显差异；危险比[HR]1·03[95%CI0·75～1·40]；对数秩P=0·96)或sarilumab 400 mg(10·0d[9·0～13·0]；HR1·14[95%CI0·84~1·54]；log-rank p=0·34)，或活着的患者比例（安慰剂组84例患者中77例（92%）；Sarilumab200 mg组159例患者中143例（90%）；差1·7[9·3～5·8]；P=0·63比安慰剂；Sarilumab400 mg组173例患者中159例（92%）；差值0·2[6·9～7·4]；第29天，在sarilumab 400 mg（88%）和安慰剂（79%）之间有数值上的、非显著的存活率差异；差异+8·9%[95%CI7·7～25·5]；危重患者P=0·25)。没有看到意外的安全信号。治疗紧急不良事件的发生率在安慰剂组为65%（84中的55）,在沙里单抗200毫克组为65%（159中的103）,在沙里单抗400毫克组为70%（173中的121）,在导致死亡的发生率中，安慰剂组为11%（84中的9）,沙里单抗200毫克组为11%（159中的17）,沙里单抗400毫克组为10%（173中的18）。解释本试验没有显示sarilumab对因新冠肺炎病住院并接受补充氧气的患者的疗效。建议在危重新冠肺炎病患者中进行充分的靶向免疫调节治疗试验，以评估生存率作为主要终点。资助赛诺菲和再生元制药。

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