线粒体铁超载介导的Nrf2-HO-1/GPX4辅助ali诱导的肾毒性抑制( Mitochondrial Iron Overload-Mediated Inhibition of Nrf2-HO-1/GPX4 Assisted ALI-Induced Nephrotoxicity )

HF Deng LX Yue NN Wang YQ Zhou Y Gao

马兜铃内酰胺Ⅰ(Aristolactam I,ALI)是一些中药的活性成分，也是马兜铃酸的重要代谢产物。据报道，长期服用含药物的ALI与马兜铃酸肾病（AAN）有关，后者归因于ALI诱导的肾毒性。然而，所涉及的毒性作用机制仍不清楚。最近，致病性睑下垂介导的脂质过氧化被证明会导致肾损伤。因此，本研究旨在探讨线粒体铁超载诱导的铁下垂在ALI诱导的肾毒性中的作用，旨在确定ALI诱导的慢性肾病的可能毒性机制。我们的结果表明，ALI以剂量依赖的方式抑制HK-2细胞活性，并显著抑制谷胱甘肽（GSH）水平，伴随着细胞内4-羟基壬烯醛（4-HNE）和细胞内铁离子的显著增加。此外，甲磺酸去铁胺（DFO）可以逆转ALI介导的细胞毒性。与其他抑制剂相比，铁下垂抑制剂铁他汀-1（Fer-1）明显减轻ALI诱导的细胞毒性。此外，我们已经表明ALI可以显著增加线粒体中超氧阴离子和亚铁离子的水平，并诱导线粒体损伤和浓缩的线粒体膜密度，这是铁下垂的形态学特征，所有这些都可以被DFO逆转。有趣的是，ALI剂量依赖性地抑制核因子红系2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的这些蛋白含量，这可以通过锡-原卟啉IX（SnPP）和米托坦波联合治疗部分挽救。总之，我们的结果表明，线粒体铁超载介导的抗氧化系统抑制将有助于ALI诱导的肾小管上皮细胞铁下垂，Nrf2-HO-1/GPX4抗氧化系统可能是预防含有ALI诱导的肾病的药物的重要干预靶点。

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