消融和激活Nrf2对小鼠胆汁酸稳态的影响( Effects of ablation and activation of Nrf2 on bile acid homeostasis in mice )

Y Zhang AJ Lickteig J Liu IL Csanaky CD Klaassen

核因子红系2相关因子2(Nrf2)在胆汁酸(BA)稳态中的作用仍有争议。在本研究中，Nrf2的激活是通过CDDO-咪唑内酯（CDDO-Im）或通过由Nrf2-null小鼠、野生型小鼠(WT)、Keap1-KD小鼠和Keap1-HKO小鼠组成的“基因剂量-反应”模型来实现的，而Nrf2的激活是由Nrf2-null小鼠、野生型小鼠(WT)、Keap1-KD小鼠和Keap1-HKO小鼠组成的。在WT小鼠，CDDO-Im增加胆汁流量，降低肝脏BAs,这与小管BA-外排转运蛋白Bsep下调和胆道BA-外排增加有关。Keap1-KD和Keap1-HKO小鼠肝脏Bsep和胆道BA排泄无明显变化，提示Nrf2对Bsep或BA依赖性胆汁流量的调节不重要。相反，NRF2的药理激活和遗传激活使肝脏Mrp2和Mrp3上调。此外，回肠BA转运蛋白（Asbt和OSTβ)和胆固醇转运蛋白(Abcg5和Abcg8)均受Nrf2的药理和遗传激活而下调，提示Nrf2在肠道吸收BAs和胆固醇中发挥作用。在nRF2缺失的小鼠中，CDDO-Im下调肝BA摄取转运蛋白(Ntcp、Oatp1a1和Oatp1b2)，导致血清BAS增加39倍。总之，本研究表明Nrf2激活可上调肝脏中的Mrp2和Mrp3，下调肠道中的BA和胆固醇转运体。

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