摘要369:M4344是一种有效的选择性ATR抑制剂，在单药和联合治疗中均具有抗肿瘤活性( Abstract 369: Antitumor activity of M4344, a potent and selective ATR inhibitor, in monotherapy and combination therapy )

FT Zenke A Zimmermann H Dahmen B Elenbaas A Blaukat

蛋白激酶共济失调、毛细血管扩张突变和RAD3相关ATR是DNA损伤反应的关键介导因子之一。ATR被招募到单链DNA的区域，这是最常见的在复制应激(RS)期间出现的。RS发生在S期，当细胞的DNA复制机制遇到问题，如未解决的DNA损伤。此外，当细胞进入S期时，用DNA损伤剂处理细胞会导致RS而不解决这些药物引起的损伤。在某些癌细胞中，RS水平明显升高，甚至在缺乏DNA损伤剂的情况下，这些损伤剂是由驱动复制失调的癌基因表达、缺氧环境或其他修复途径的缺陷造成的。癌细胞中的RS可以驱动ATR的生存依赖，因此，ATR抑制剂作为单一疗法可能有好处。M4344是三磷酸腺苷(ATP)竞争性的、强效的、紧密结合的ATR抑制剂，其Ki<150 pm。对大量无关蛋白激酶的抑制活性最小，在312个被测试的激酶中，有308个被测的Ki对应于超过100倍的选择性。M4344能有效抑制ATR驱动的磷酸化检查点激酶-1(P-Chk1)的磷酸化，其IC50为8 nm。在一组选定的癌细胞系上的图谱显示了与几种DNA损伤化疗药物以及PARP1/2和CHK1抑制剂的协同作用。在单药治疗的疗效研究中，M4344显示，在端粒选择性延长(ALT)的肿瘤模型中，肿瘤从停滞到消退。与PARP抑制剂联合应用，在三阴性乳腺癌异种移植模型中可以观察到肿瘤消退。一项针对晚期实体瘤患者的剂量递增1期研究目前正在进行中。引用格式：Frank T.Zenke,Astrid Zimmermann,Heike Dahmen,Brian Elenbaas,John Pollard,Philip Reaper,S.Bagrodia,M.E.Spilker,C.Amendt,Andree Blaukat。M4344是一种有效的选择性ATR抑制剂，在单药和联合治疗中的抗肿瘤活性[摘要]。in：美国癌症研究协会2019年年会论文集；2019年3月29日-4月3日；佐治亚州亚特兰大。费城(PA)：AACR；癌症判决2019；79（13补编）：摘要nr 369。

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