基于环加氧酶靶向和诱导免疫原性细胞死亡的新型免疫化疗( A novel immunochemotherapy based on targeting of cyclooxygenase and induction of immunogenic cell death )

H Huang Y Huang Y Chen Z Luo S Li

环氧合酶(COX)在肿瘤的“炎症发生”过程中起着重要作用，它导致肿瘤的进展、转移和免疫治疗抵抗。因此，通过COX抑制来降低“炎症发生”可能是癌症治疗的一个关键视角。然而，肿瘤源性COX在COX抑制剂作用中的作用仍不完全清楚。本研究应用“老药新招”改造COX抑制剂5-氨基水杨酸(5-ASA),观察5-ASA单独或联合多柔比星(DOX)对几种不同COX表达水平的癌细胞株的作用。为了便于体内肿瘤联合作用的评价，以PEG-b-PNHS聚合物为载体，研制了一种新型的胶束载体-共轭5-ASA(PASA)来增强5-ASA和DOX的共给药效果。叶酸也被引入到聚合物（叶酸-PEG-NH2-Conjugated PASA(FASA)）中，以通过靶向肿瘤细胞和肿瘤巨噬细胞来进一步改善对肿瘤的递送。通过载体/药物相互作用的各种机制实现了前所未有的高DOX负载量，达到42.28%。FASA对BALB/c小鼠4T1.2和CT26肿瘤的靶向和抑制均有较高的作用。而FASA对COX高表达的CT26肿瘤更有效。通过PASA和FASA联合给药可进一步提高DOX的抗肿瘤活性。机制研究表明体内COX的抑制导致了更活跃的肿瘤免疫微环境。有趣的是，FASA处理导致T细胞上PD-1的上调，可能是由于抑制前列腺素E2(PGE2)对T细胞上PD-1表达的抑制作用。FASA/DOX与抗PD-1抗体联合应用可显著提高抗肿瘤活性，包括在次优剂量FASA/DOX下部分已建立的肿瘤的消退。我们的数据提示FASA/DOX可能是一种新的有效的免疫化疗方法，用于治疗各种类型的癌症，尤其是那些COX高表达的癌症。

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