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干扰素-γ通过促进YAP相分离诱导抗pd -1免疫治疗的肿瘤耐药( Interferon-γ induces tumor resistance to anti-PD-1 immunotherapy by promoting YAP phase separation )
M Yu Z Peng M Qin Y Liu J Wang C Zhang J Lin T Dong L Wang S Li
干扰素-γ(IFN-γ)介导的适应性抵抗是提高实体瘤免疫治疗的主要障碍之一。然而，其机理还不完全清楚。在此，我们报告IFN-γ促进抗PD-1治疗后肿瘤细胞YAP的核易位和相分离。YAP线圈-线圈结构域的疏水相互作用介导了液滴的形成，而C端固有无序区的弱相互作用促进了液滴的形成。YAP与转录因子TEAD4、组蛋白乙酰转移酶EP300和Mediator1分离，并形成转录中枢，以最大化目标基因转录，独立于规范的STAT1-IRF1转录程序。YAP相分离的中断降低了肿瘤生长，增强了免疫反应，并使肿瘤细胞对抗PD-1治疗敏感。YAP活性与患者结局呈负相关。我们的研究表明，YAP通过核相分离介导IFN-γ的促肿瘤作用，提示YAP可作为抗PD-1联合治疗的预测性生物标志物和靶点。
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