抗cd19嵌合抗原受体T细胞(CTL019)联合补救性自体干细胞移植治疗晚期多发性骨髓瘤的初步研究( Pilot Study of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells (CTL019) in Conjunction with Salvage Autologous Stem Cell Transplantation for Advanced Multiple Myeloma )

AL Garfall EA Stadtmauer MV Maus Wei-Ting Hwang Carl H June

背景：尽管CD19在多发性骨髓瘤（MM）浆细胞（PC）上很少表达，但在与MM浆细胞克隆相关的MM患者中可以鉴定出罕见的CD19+B细胞。这些克隆型B细胞可能表现出癌症干细胞的特性（与MM PC相比增强的MM增殖特性和耐药性），因此与靶向MM PC的疗法一起成为潜在的治疗靶点。CTL019由通过慢病毒载体转导的自体T细胞组成，该载体具有与CD3-ζ和4-1BB信号结构域偶联的抗CD19 scFv，并具有抗CD3/CD28缀合珠的离体扩增。为了靶向克隆型B细胞和MM PC，我们对复发/难治性MM患者进行了CTL019的初步临床试验，这些患者在高剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）后使用CTL019，这些患者之前接受了一线ASCT，无进展生存期（PFS）较短。方法：受试者被要求在医学上适合ASCT，并且在作为一线治疗的一部分进行的先前ASCT的1年内有所进展。研究治疗包括用美法仑140-200 mg/m2进行ASCT，然后在12-14天后使用1-5x107 CTL019细胞。主要终点是CTL019在该临床环境中生产和给药的安全性和可行性。次要终点包括评估CTL019在体内的持久性和对正常B细胞的活性，浆细胞免疫表型作为反应生物标志物，以及ASCT+CTL019后的PFS与初始ASCT后的PFS的比较。结果：12名受试者入选，10名接受研究治疗；在一名入选受试者中，自体T细胞未能体外扩增，一名入选受试者选择进行非研究治疗。中位年龄为61岁（范围为48-68岁）。既往治疗的中位线为6（范围2-10）。8/10的受试者出现预后不良特征（6/10的受试者具有预后不良的细胞遗传学特征，2/10的受试者具有BRAF V600E突变特征，1/10的受试者具有继发性浆细胞白血病特征）。一线ASCT后的中位PFS为258天（范围100-342）。在ASCT前骨髓（BM）中，通过流式细胞术，9/9的可评估受试者中占主导地位的MM PC人群为CD19阴性，尽管7/9的受试者表现出罕见的CD19+亚群，占MM PC的0.05-1.5%。美法仑剂量为140（n=7）或200（n=3）mg/m2。所有输注的受试者接受5x107 CTL019细胞的最大目标剂量。不良事件(AE)主要包括预期的ASCT毒性。至少可能与CTL019相关的3级AE包括3级自体GVHD（n=1，用皮质类固醇解决）和口腔粘膜炎（n=1）。1名受试者出现1级细胞因子释放综合征。无ASCT相关死亡率。输注后，在所有受试者的外周血（PB）中可检测到CTL019细胞，并持续中位数44天（范围14-156）。PB CTL019细胞的存在与PB B细胞的缺乏相关。值得注意的是，在ASCT后第42天和/或第100天，在9/10受试者的BM中检测到CTL019细胞。ASCT+CTL019后的中位PFS为185天（范围42-479）；所有科目都有进步。峰值BM CTL019频率与有利的PFS显著相关（Spearmans rho=0.77，p=0.009）。PFS与CTL019的峰值频率或CTL019在PB中的持续时间之间没有关联。在3/10的受试者中，ASCT+CTL019后的PFS达到或超过一线ASCT后的PFS（图）。作为比较，在2008年以来在我们机构接受一线和挽救性ASCT的18名患者的历史队列中，没有患者在挽救性ASCT后表现出更长的PFS。结论：ASCT后生产和给药CTL019对晚期MM患者是安全可行的。PFS与CTL019在BM中的频率和3名受试者的延长PFS的相关性提示了临床疗效。一项在高危MM患者一线ASCT后使用10倍高剂量的CTL019二期研究正在进行中。图。图。披露Garfall：MedImmune：咨询公司；生物发明：研究基金；诺华：咨询，研究经费。施塔特莫尔：诺华：咨询公司；高田：咨询；詹森：康苏

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