抑制HDAC逆转先前存在的舒张功能障碍并阻断隐蔽的细胞外基质重塑( HDAC Inhibition Reverses Preexisting Diastolic Dysfunction and Blocks Covert Extracellular Matrix Remodeling )

JG Travers SA Wennersten B Pea RA Bagchi TA Mckinsey

背景：舒张功能障碍(DD)与心力衰竭(HF)的发生有关，并与包括心房颤动(AF)在内的其他心脏疾病的发病机制有关。抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs）已被证明通过增强肌原纤维松弛来预防DD。在这里，我们在一个射血分数（EF）保持的DD模型中研究了HDAC抑制的治疗潜力。方法：在单肾切除术（UNX）和植入醋酸脱氧皮质酮（DOCA）颗粒四周后，当DD明显时，一组小鼠服用临床期HDAC抑制剂ITF2357/Givinostat。进行超声心动图、血压测量和终点有创血流动力学分析。离体评估肌原纤维力学和完整的心肌细胞松弛。通过左心室（LV）切片的苦天狼星红（PSR）染色和二次谐波产生（SHG）显微镜检查、LV mRNA的RNA测序、基于质谱的去细胞LV活检评估和LV硬度的原子力显微镜（AFM）测定来评估心脏纤维化。用原代大鼠和人心脏成纤维细胞进行机制研究。结果：在这种全身性高血压模型中，HDAC抑制使DD正常化，而不降低血压。令人惊讶的是，与以前的模型相比，UNX/DOCA小鼠的肌原纤维松弛没有受损。此外，基于PSR染色或SHG显微镜检查，心脏纤维化在任何小鼠队列中都不明显。然而，质谱显示在UNX/DOCA小鼠的左心室中诱导了超过100种细胞外基质（ECM）蛋白的表达，这与基于AFM的深度组织硬化相关。值得注意的是，ITF2357/Givinostat治疗阻断了ECM扩张和左心室硬化。随后显示HDAC抑制剂抑制心脏成纤维细胞活化，至少部分是通过钝化促纤维化染色质阅读蛋白BRD4向关键基因调控元件的募集。结论：这些发现证明了HDAC抑制作为逆转现有DD的治疗干预的潜力，并确立了阻断ECM重塑作为HDAC抑制剂改善心室充盈的第二种机制。此外，我们的数据揭示了存在病理生理学相关的隐蔽或隐藏的心脏纤维化，其低于组织化学染色（如PSR）的检测极限，这突出了使用不同方法评估心脏纤维化的必要性。

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