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κ阿片受体拮抗剂arodyn的类似物保留了κ阿片受体亲和力、选择性和κ阿片受体拮抗作用( Analogs of the κ opioid receptor antagonist arodyn cyclized by ring-closing metathesis retain κ opioid receptor affinity, selectivity and κ opioid receptor antagonism )
Wei-Jie Fang Thomas F. Murray Jane V. Aldrich
强啡肽(dynorphin,Dyn)是阿片受体选择性拮抗剂(Ac[Phe 1-3,Arg 4,d-Ala 8]Dyn A-(1-11)NH2),但它是一种线性肽,构象灵活,易受蛋白酶代谢。为了限制其构象的灵活性,我们研究了N-端“消息”和C-端“地址”序列中的残基通过闭环复分解(RCM)进行的短程和长程环合。第5位和第8位的烯丙甘氨酸(AllGly)残基之间的环化得到的肽具有最高的阿片受体亲和力(K i=54和63nm)和受体上的K选择性(185和149倍),与arodyn(175倍)相当,具有顺式和反式双键构型的肽具有相似的结果;两种异构体均表现出竞争性的阿片受体拮抗作用,其作用强度与阿罗动态相似。在第2位和第8位全甘残基之间环化的次要顺式异构体显示出类似于arodyn的KR亲和力,但对阿片受体缺乏KR的选择性。这些结果为我们设计下一代环状arodyn类似物的arodyn环化提供了重要的构效关系信息。
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