阿帕替尼诱导胃癌脂质过氧化所致的铁垂病( Apatinib induced ferroptosis by lipid peroxidation in gastric cancer )

L Zhao Y Peng S He R Li Q Ma

背景VEGFR2竞争性抑制剂阿帕替尼通过不同机制具有抗血管生成和抗癌活性，但仍不能完全解释阿帕替尼的药效。方法应用(1S,3R)-RSL3和阿帕替尼在胃癌细胞系和正常胃上皮细胞中的作用进行比较,探讨阿帕替尼在胃癌细胞系和正常胃上皮细胞中的作用,并对阿帕替尼在胃癌细胞系中的作用机制进行研究,结果表明阿帕替尼对阿帕替尼在胃癌细胞系中的作用可能与阿帕替尼对阿帕替尼在胃癌细胞系中的作用有关,阿帕替尼对阿帕替尼在胃癌细胞系中的作用可能与阿帕替尼在胃癌细胞系中的作用可能有关。进一步，在体外和小鼠肿瘤异种移植模型中评价了阿帕替尼和抗氧化防御酶谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)的抑制对细胞活力、细胞死亡、谷胱甘肽(GSH)水平、脂质ROS产生、细胞丙二醛(MDA)水平和蛋白表达的影响。结果(1S,3R)-RSL3选择性杀伤GC细胞,但不杀伤正常细胞。阿帕替尼通过降低细胞GSH水平和增加脂质过氧化水平诱导GC细胞铁蛋白下垂。这种作用通过与铁蛋白-1、liproxstatin-1、GSH或维生素E共孵育而被阻断。进一步的研究表明，阿帕替尼通过抑制转录因子甾醇调节元件结合蛋白-1A(SREBP-1a)而下调GPX4的表达。结论阿帕替尼可通过SREBP-1a介导的GPX4介导脂质过氧化,从而负性调节GC细胞,甚至对多药耐药GC细胞的铁蛋白溶解。

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