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具有硫氧还蛋白抑制作用的二硫化物的合成及生物学评价( Synthesis and biological evaluation of disulfides as anticancer agents with thioredoxin inhibition )
X Wei M Zhong S Wang L Li J Fang
氧化还原稳态的改变作为癌细胞的一个特征，被癌细胞用来生长和存活。硫氧还蛋白（thioredoxin,Trx）是维持细胞内氧化还原稳态的重要调节因子,被认为是开发抗癌药物的重要靶点。在此，我们合成了72个二硫化合物，并评价了它们对Trx的抑制作用和抗肿瘤活性。首先，我们利用本课题组开发的探针NBL-SS检测活细胞中Trx的原位活性，建立了一种高效、快速的Trx抑制剂筛选方法。在建立的方法基础上对这些化合物的Trx抑制活性进行了初步筛选，其中8个化合物对Trx表现出显著的抑制活性。结果表明，化合物68和69对HeLa细胞有较高的细胞毒性，但对正常细胞不敏感。接下来，我们对两种二硫化物进行了动力学研究，68比69对Trx的抑制更快。进一步研究发现68通过抑制Trx诱导Hela细胞活性氧积累，最终诱导细胞凋亡。Trx抑制剂筛选方法的建立和Trx抑制显著的68个的发现，为Trx抑制抗癌候选药物的开发提供了支持。
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