显著聚集罕见变异检验中影响变异的鉴定( Identification of Influential Variants in Significant Aggregate Rare Variant Tests )

RZ Blumhagen DA Schwartz CD Langefeld TE Fingerlin

研究罕见变异在简单和复杂疾病中的作用越来越普遍。虽然在集合中测试稀有变体的通常方法比测试单个变体更强大，但识别可能是关联驱动因素的变体是有意义的。我们提出了一种新的方法，通过量化变量对关联聚合检验的影响，在显著聚合检验后对稀有变量进行优先排序。方法除了提供一个用于对变异进行排序的度量外，我们使用离群点检测方法提出计算效率高的变异影响F过滤T ool(RIFT)来识别影响疾病关联的变异子集。我们评估了几种基于潜在方差度量而变化的离群点检测方法：四分位区间（Tukey fences)、中值绝对偏差和标准偏差。我们对50个3KB大小的区域进行了1000次模拟，比较了真、假阳性率。我们比较了使用内Tukey的RIFT方法和现有的两种方法：自适应P值组合(ADA)和贝叶斯层次模型（BeviMed）。最后，我们将此方法应用于特发性肺纤维化(IPF)的靶向重测序研究中的数据。结果所有离群点检测方法对不常见变异的检测灵敏度（0.001~0.03）均高于非常罕见变异的检测灵敏度（MAF<0.001）。对于不常见的变异，RIFT的假阳性率中位数低于ADA。ADA和RIFT的真阳性率明显高于Bevimed。当应用于先前发现的与IPF相关的两个区域（包括100个罕见变异）时，我们确定了6个具有影响与IPF关联的最大证据的多态性。讨论总而言之，RIFT对于识别影响罕见变异关联试验的多态性具有高真阳性率，同时保持低假阳性率。这一工作提供了一种方法，以获得更高的分辨率的稀有变异信号在重要集合；这些信息可以提供一个客观的衡量标准，为后续的实验研究和深入了解所涉及的生物学途径确定变异体的优先级。

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