评价钙/钙调蛋白激酶II作为β -淀粉样肽神经毒性的治疗靶点( Evaluation of calcium/calmodulin kinase II as therapeutic target in beta-amyloid peptide neurotoxicity )

B Lin Kimfung PG_Thesis

（未经更正的OCR）2004年8月香港大学哲学硕士学位林金凤提交的题为？钙/钙调蛋白激酶II作为beta-amyloid peptide neurotoxide中的治疗目标？的论文摘要？疾病(AD)是导致老年痴呆最常见的原因之一，它导致认知功能的进行性和不可阻挡的丧失。AD神经退行性变的确切原因尚不清楚。编码淀粉样蛋白前体蛋白、早老素和载脂蛋白E的基因突变被认为可促进beta-淀粉样蛋白（a？神经元中的肽。A？肽，特别是A？-42是已知的导致AD神经元死亡的元凶。A？肽介导的神经毒性是通过破坏神经内钙稳态而起作用的。细胞内钙的突然增加导致各种钙反应的细胞内酶的激活，如糖原合成酶激酶？c-Jun-N-末端激酶和钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMKs）。这些激酶的刺激可导致caspase介导的凋亡级联的激活。因此，调节细胞内钙升高或阻断各种Ca2+介导的促凋亡信号通路为AD的药物干预提供了可能的途径。尽管细胞内Ca2+反应激酶和Ca2+介导的促凋亡信号通路与A？介导的神经毒性有关，但尚未有系统的研究。在众多的细胞内钙敏感酶中，钙/钙调素激酶II（CaMKII）是中枢神经系统中含量最丰富的类型之一。CaMKII属于钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMKs）家族。除CaMKII外,CaM激酶I（CaMKI）,CaM激酶II（CaMKII）,CaM激酶III（CaMKIII）,CaM激酶IV（CaMKIV）,CaM激酶激酶（CaMKK）和肌球蛋白轻链激酶也是CaMKS的成员。CaMKII直接激活细胞内钙的增加。它与神经细胞凋亡有关。在AD中CaMKII的表达也有所增加。此外，CaMKII是一种负责tau过度磷酸化的激酶。我们报道了CaMKII在A肽神经毒性中的作用。通过用两种选择性CaMKII抑制剂：自坎肽相关抑制肽(AIP)和KN93处理暴露于A？肽（A？5-35和A？-42）的原代皮层神经元，A？肽的神经毒性显著降低。在AIP和KN93的作用下,A？肽对神经元LDH的释放和DNA的断裂/缩合（DAPI染色）均有明显的抑制作用。在AIP和KN93的作用下,A？肽对神经元LDH的释放和DNA的断裂/缩合（DAPI染色）均有明显的抑制作用。AIP能显著降低A肽诱导的caspase-2、caspase-3的激活,而AIP能显著降低A肽诱导的神经元tau磷酸化程度,但仅能引起部分神经保护作用。靶向钙调素的药物抑制剂W7没有提供神经保护作用。吗啡通过受体激活CaMKII,增加A诱导的LDH释放、caspase-2和-3活性及神经元凋亡。综合来看，虽然CaMKII在a？肽神经毒性中起作用，但药理抑制并不能负担起完全的神经保护作用。完全413个字的摘录

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