来自Dravet综合征患者的ALOXE3基因变异降低了基因表达和酶活性( The ALOXE3 gene variants from patients with Dravet syndrome decrease gene expression and enzyme activity )

MMG A HYH A SYC A HLT A HB Na WCF A LA Ping HA Fei HJY A YSL A

癫痫是一种常见的以反复发作为特征的神经系统疾病。花生四烯酸(AA)代谢途径的关键酶花生四烯酸脂氧合酶3(ALOXE3)的局部过表达可减轻癫痫发作的严重程度。然而，关于ALOSE3基因突变与癫痫的关系，至今尚未见报道。本文首次对人ALOXE3基因启动子进行了表征，发现ALOXE3启动子能够在人HEK-293和SH-SY5Y细胞中驱动荧光素酶基因的表达。然后对这些Dravet综合征患者的ALOXE3启动子区和所有编码外显子进行筛选，鉴定出5个变异体:C.163T>C，C.50C>G，C.37G>A、C。+228g>A和C。启动子区+290G>T和外显子区1个错义变异体C.1939A>G(P.I647V)。在启动子区的这些变异中，只有-50C>G是位于转录因子NFII-I结合元件上的新变异。荧光素酶报告基因分析表明，C-50C>G通过阻止TFII-I的结合而降低基因表达。此外，变异体P.I647 V在所有分析的物种中是保守的，并且位于催化其底物的ALOXE3功能域内。在培养的细胞系中，过量表达ALOXE3可显著降低细胞AA水平，过量表达ALOXE3-I647 V可使AA水平恢复，提示p.I647 V突变体导致酶活性下降。综上所述，本研究提示ALOSE3变异体可能参与AA通路介导的癫痫发生，为癫痫的临床诊断提供了新的途径。

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